Свойственное Кулишу разграничение человека внешнего (ненастоящего) и внутреннего (его «сердца»), духовного, подлинного, с годами все более выразительно раскрывалось в его литературном творчестве и отражало глубокое влияние киевской духовно-философской школы, особенно идей Г. Сковороды. По убеждению Кулиша, Бог соприсутствует в нас и говорит через наше сердце. Поэтому надо морально очиститься, чтобы создать в себе Его Храм Божий. При этом для молодого литератора, как для типичного представителя культуры украинского романтизма, «сердце», «внутренний человек» неразрывно связаны с родной землей и народом, дух которого раскрывается и выражается через творчески одаренную личность.
Под влиянием М. Максимовича (которому он помогал в исследовательской работе) Пантелеймон Александрович увлекается украинской историей и этнографией. В качестве сотрудника Киевской археографической комиссии он много путешествует по Правобережной Украине, изучает исторические документы и памятники прошлых эпох, знакомится с фольклором и народной жизнью. К этому времени относятся его романтические баллады, повесть «Михайло Чарнышенко, или Малороссия восемьдесят лет назад» и поэма «Украина» в духе народных дум (песен-сказаний на исторические сюжеты), изданные в Киеве в 1843 году. В 1845-м Кулиш, уже получивший достаточно большую известность благодаря своему литературному творчеству и широкой филологической эрудиции, был приглашен в Петербургский университет на должность преподавателя русского языка для иностранных студентов. Переехав в северную столицу в следующем году, он вскоре женится на Александре Белозерской, сестре своего киевского друга, одного из ведущих кирилло-мефодиевцев, Василия Белозерского. Позднее она стала известной украинской писательницей, публиковавшейся под псевдонимом Ганна Барвинок. Она была моложе своего супруга почти на десять лет и дожила до 1911 года. Ее рассказы, преимущественно на сюжеты из народной жизни, печатались в периодике и выходили в виде отдельных сборников с 50-х годов XIX до первых лет XX века. С переездом в Петербург интерес Кулиша к казацкой Украине только возрос. Это, в частности, ярко выразилось в его «Повести об украинском народе» (1846). Занимаясь славяноведческими исследованиями, по рекомендации профессора П. Плетнева, он получил научную командировку в Польшу для изучения языков, быта, истории и культуры западных славян.
Однако, через несколько месяцев после приезда в Варшаву, уже в 1847 году, он был арестован по делу Кирилло-Мефодиевского братства и отправлен на следствие в Петербург. Вынесенный ему приговор состоял в четырехмесячном заключении в Петропавловскую крепость и ссылке в Вятку. Благодаря хлопотам друзей наказание заменили поселением под надзор полиции в Тулу с запретом печататься. Но поскольку никаких конкретных преступлений ему инкриминировано не было, уже в 1850 году он получил разрешение вернуться в Петербург. Еще не имея разрешения на публикацию своих произведений, всецело отдался литературной и научной работе.
После смерти Николая I Пантелеймону Кулишу разрешили печататься, и он развернул широкую общественную и публицистическую деятельность. В 1856–1857 годах он издает «Записки о Южной Руси» (в двух томах), потом — первый исторический роман на украинском языке «Черная рада, хроника 1663 года» (1859). Это произведение ознаменовало его переход от романтического восприятия национального прошлого к историко-этнографическому реализму. Он смотрит на казачество критически, описывая его не как однородную массу, а как сложный конгломерат людей различного социального происхождения и положения с несхожими стремлениями и политическими убеждениями. Однако в целом его оценка роли казачества в истории Украины еще остается положительной.