Политические интересы тесно переплетаются с интересами семейными. В этот ключевой момент Лукреция могла бы вмешаться и убедить своего мужа и своего свекра Геркулеса оставаться на стороне Чезаре, по-прежнему являющегося привилегированным союзником могущественного короля Франции. Но состояние здоровья не позволяет ей это сделать. Подходит к концу ее тяжелая беременность; она возвращается в Феррару, когда в середине июля становится жертвой эпидемии, поразившей все население. Чезаре направляет к ней врача Гаспаре Торреллу, епископа монастыря Санта-Джуста, и Никколо Мартини. Из Рима Александр VI посылает к ней своего личного врача Бернардино Бонджованни, епископа Венозы. К больной приставлены пять практикующих врачей Феррары, среди них — гинеколог Людовико Боначьоло. Альфонс д’Эсте сначала собирается уехать из Феррары к королю Людовику, но в итоге остается около своей жены.
Внезапно как-то ночью является Чезаре. Он долго беседует на валенсийском диалекте со своей сестрой. Возможно, он обещает ей, что его новое завоевание — Камерино — станет вотчиной таинственного «римского инфанта» — Джанни Борджиа, — пока его выдают за сына Чезаре, но на самом деле он — внебрачный сын Лукреции. Пробыв два дня в столице герцогов д’Эсте, Чезаре увозит с собой к королю Франции своего шурина Альфонса. Во время их отсутствия из-за эпидемии слегли многие придворные дамы Лукреции, начиная с кузины Анджелы Борджиа и заканчивая негритянкой Катринеллой. Умирают неаполитанка Чеккарелла и врач Корри, самый старый практикующий врач Феррары. В начале сентября состояние Лукреции резко ухудшается. Наконец, вечером 5 сентября у нее начинаются схватки, она со стоном переворачивается, родив мертвую семимесячную девочку. Начинается родильная горячка. Лукреция оказывается на грани смерти. Получив эти тревожные известия, оба путешественника срочно покидают двор французского короля. Им удалось добиться своего — возобновления союза между французским королем и де Валентинуа. 7 сентября Альфонс, Чезаре и его шурин — кардинал д’Альбре возвращаются в феррарский замок. Де Валентинуа удалось развлечь больную и рассмешить ее, когда он держал ее ногу во время кровопускания, предписанного врачом. 8-го ей стало несколько лучше, и, успокоившись, он внезапно покидает свою сестру и уезжает из Феррары, встревоженный волнениями, сотрясающими герцогство Урбинское. Но быстрого выздоровления не наступает. Она вызывает своего секретаря, доверенного человека герцога де Валентинуа, и восемь монахов, чтобы сделать приписку к завещанию, которое она составила перед отъездом из Рима. Шпионы Геркулеса д’Эсте смогли узнать, что оно касается ее сына — Родриго де Бисельи. Этот жест, последовавший за ночной беседой с Чезаре по поводу Джанни Борджиа, показывает, что, даже оставаясь вдали от своих детей, она продолжает беспокоиться за их судьбу. Поэтому можно считать безосновательным обвинение в легкомыслии и черствости, которое кое-кто мог предъявить молодой женщине, посчитав, что она слишком быстро утешилась после распада ее предыдущих браков.
Наконец 20 сентября Лукреция уже вне опасности. Папа этому очень рад и одобряет решение Лукреции и Альфонса пожить отдельно, пока она окончательно поправится. 9 октября на носилках Лукреция покидает мрачный феррарский замок и уезжает, чтобы уединиться в обители Монахинь
