Деменция. Диагностика и лечение полностью

Посмертные исследования головного мозга больных БП показывают повышенные уровни клеточных повреждений в связи с повышением АФК и пероксинитрита, в частности в тельцах Леви и гранулоцитах при БП. Накопление белков, богатых нитротирозином, сопровождается активацией nNOS. В то же время нитрирование тирозингидроксилазы и моноаминооксидазы может привести к снижению выработки и обмена дофамина. Таков, по всей видимости, механизм развития БП-подобного состояния при введении МТРТ в эксперименте. Как уже отмечалось, нитрирование белков непосредственно приводит к ингибированию комплекса I митохондрий. Далее, снижение резерва глутатиона в черной субстанции при БП может быть обусловлено подавлением активности глутатионредуктазы также из-за избыточного нитрирования ее молекулы. Все эти явления могут в дальнейшем сопровождаться апоптозом дофаминергических нейронов в результате окислительного стресса и иных причин.

Помимо генных механизмов в патогенезе болезни Паркинсона показана значительная роль воспалительных процессов, которая обсуждалась, в частности, в обзоре [331]. Известно, что клетки микроглии могут уничтожать микробы, поглощать остатки погибших клеток. Микроглия осуществляет неспецифические и адаптивные иммунные реакции, т. е. играет протективную роль. При нейродегенеративных заболеваниях активированные клетки микроглии могут вызывать повреждение нейронов и их гибель путем продукции глутамата, провоспалительных факторов, АФК, в том числе хинолиновой кислоты. При этом могут развиваться и адаптивные иммунные реакции, клеточный хемотаксис, приводящие к трансэндотелиальной миграции иммуноцитов сквозь сосудистый барьер, что, в свою очередь, приводит к развитию порочного патологического круга и хронизации повреждения нервной ткани. По мере прогрессирования заболевания воспаление вовлекает окружающие клетки, в том числе – астроциты и эндотелий, что приводит к усилению воспалительного процесса. Упомянутые нарушения и их выраженность также могут иметь значение для разработки новых диагностических маркеров при нейродегенеративных заболеваниях.

Хорея Гентингтона (ХГ) – аутосомно-доминантно наследуемое заболевание, связанное с нестабильной экспансией полиглутаминового участка на N-терминальном конце белка, именуемого хантингтином (определяется по числу тринуклеотидных повторов в геноме). Заболевание характеризуется дегенерацией нейронов базальных ганглиев с развитием соответствующих симптомов. При этом нарушается функция ряда важных факторов генной транскрипции. Поскольку такие нарушения касаются не только мозга, но и других видов клеток, то возможна диагностика ХГ по генной экспрессии в периферической крови. Такое исследование проведено c применением специализированных биочипов фирм Affymetrix и Amersham, на которых проводили гибридизацию мРНК от больных с ХГ и здоровых лиц [238]. Выявлены 322 мРНК, которые показали измененную экспрессию, причем это было выявлено на обоих видах биочипов. Некоторые из этих мРНК изменялись в соответствии с тяжестью и симптомами заболевания, но корреляция была именно с симптомами болезни, в частности при лечении специфическими препаратами, подавляющими активность гистон-деацетилазы (фенилбутират). Интересно, что в головном мозге больных отмечены нарушения тех же мРНК, что и в клетках периферической крови. Таким образом, изменения экспресии отдельных мРНК коррелируют с прогрессией заболевания и ответом на экспериментальное лечение. Подобные маркеры могут обеспечить улучшение диагностики ХГ и помочь в прогнозе в клинических испытаниях.

При ХГ также выявляются признаки окислительного стресса и повышения активности iNOS в пораженных областях мозга наряду с увеличением содержания 3-нитротирозина в головном мозге (нейронах и глие) больных ХГ. Полученные данные важны и в плане разработки эффективных методов лечения, так как в эксперименте показано уменьшение этих биохимических нарушений (в частности, уровня 3-нитротирозина) и снижение гибели нейронов при использовании ингибиторов нитрит-синтазы и перехватчиков пероксинитрита [337].