В 391 году Феодосий запретил язычество, инициировав волну преследований и закрытие храмов древнеегипетских богов. Менее восьмидесяти лет ушло на то, чтобы гонимое сообщество христиан превратилось в большинство, организующее гонения. В Александрии патриарх Феофил (384–412) воодушевил паству на борьбу с неверными, и фанатичные толпы ворвались в Серапеум, разбили «идолов», разрушили библиотеку (преемницу Великой библиотеки Мусейона), в которой хранилось до 40 000 книг. Племянник и преемник патриарха Кирилл (376–444) еще более ревностно стремился очистить страну от язычников и иноверцев, он добился изгнания евреев из города в 412 году, осквернил языческие святилища и побудил толпы христиан к уличному насилию, которое привело к убийству выдающейся женщины — математика и философа-неоплатоника Гипатии (ок. 370–415 гг.). Популярный учитель, она являлась светочем научного знания и философии, то есть областей мысли, рассматривавшихся христианами как глубоко языческие явления; ее смерть убедила многих других ученых в необходимости покинуть город, что стало причиной окончательного упадка этого поразительного центра древнего знания.
Честолюбивый и агрессивный Кирилл избрал тактику грубой силы и запугивания в спорах с богословами, придерживавшимися иных взглядов, в особенности если они имели отношение к главному сопернику Александрии — Константинополю. Он яростно и ядовито нападал на патриарха Константинопольского Нестория (умер в 451 г.), который пытался возобновить полемику о природе Христа, настаивая на том, что Деву Марию не следует называть Богородицей (Теотокос), так как она родила не Бога, а человека. Кирилл считал эту идею возрождением арианства и попыткой разделить божественную и человеческую природу Христа. На Третьем Вселенском соборе в Эфесе в 431 году он на заседаниях, еще до того как собралось большинство его оппонентов, запугивал присутствовавших при поддержке огромной и буйной компании сторонников; собор согласился осудить Нестория как еретика.
После Кирилла александрийский патриарший престол занял в 444 году Диоскор (умер в 454 г.), чья власть и тиранические манеры правления заслужили ему прозвище «фараон церкви». Однако это было сильное преувеличение: он не смог удержать Египетскую церковь от изоляции в христианском мире и утраты реального влияния на церковные дела.
Когда разгорелась новая дискуссия, Диоскор использовал объединенную мощь Рима, Константинополя и Антиохии для поддержки константинопольского монаха Евтихия, который разрабатывал антинесторианские взгляды Кирилла и учил, что Христос после воплощения имел единственную природу, поскольку человеческое в Нем было поглощено божественным, «растворилось, словно капля меда в море». Это была одна из форм монофизитства, верования, согласно которому у Христа только одна природа. В 449 году, на так называемом «разбойничьем соборе», участники которого порой вели себя недостойно, председательствовал Диоскор, желавший противопоставить это собрание Эфесскому собору; он потребовал оправдания Евтихия и принятия его учения, отлучения от церкви римского папы, смещения с постов епископов Антиохийской и Константинопольской церквей. Последний из названных иерархов вскоре умер от жестокого обращения.
Патриарх Александрии в этой ситуации вернул себе преимущественное положение среди глав церквей, однако нажил множество врагов по всему христианскому миру. Вскоре негативная реакция дала себя знать. На Вселенском соборе в Халкидоне в 451 году решения «разбойничьего собора» были аннулированы, Диоскора отлучили от церкви и сослали за недостойное поведение (а не за ересь); он умер через три года. Монофизитство и несторианство были осуждены, официальным учением признали доктрину о двойственной природе Христа: у Него одна личность и две совершенных, неразделимых и самостоятельных природы — такого взгляда и сегодня придерживается большинство христиан.
В результате по всей Александрийской патриархии вспыхнула ожесточенная борьба между халкидонцами (их называли «мелькитами», используя арамейский титул царя, из-за того, что они поддерживали государственную позицию) и коптами-«антихалкидонцами». Богословские различия между спорящими сторонами были чрезвычайно тонкими, но их преувеличивали, превращая в непреодолимую пропасть, те, кто представлял разные группы в политическом противостоянии. Сказывался сильнейший политический национализм коренных египтян, заставлявший доводить до предела богословский конфликт, что привело к непоправимому разрыву с Римской и Византийской церквями. Следует отметить, что существовали и другие типы монофизитства, а большинство коптов отвергало ярлык «монофизиты», предпочитая называть себя «антихалкидонцами».
