С первых дней правления старшего сына Екатерина мудро позволила всем политическим проблемам лечь на плечи братьев Гизов, оставив за собой драматический образ потрясенной горем женщины с детьми-сиротами — матери для всего королевства. Она знала, что в стране, раздираемой кризисами после гибели Генриха, строгие меры, необходимые, чтобы справиться с хаосом, сделают Гизов непопулярными. Не желая в глазах окружающих быть причастной к их методам и взглядам, Екатерина держалась в стороне, и всем оставалось только гадать: какова же ее истинная позиция. Даже если Гизы добьются успеха, они оттолкнут от себя определенные слои общества — ввиду своих радикальных религиозных взглядов, неудержимого честолюбия и растущего количества врагов. Екатерине казалось, что Гизам успеха не видать. Если бы Генрих продолжал править, наиболее насущными проблемами для него стали бы финансовый кризис королевской казны и религиозная реформа, угрожающая расколоть Францию. Останься он в живых, присутствие сильного монарха оказало бы сдерживающее влияние на враждующие группировки дворян и сохранило бы основы социальной иерархии нетронутыми. С его кончиной, однако, исчезла окруженная мистическим ореолом фигура сильного короля, помазанного на царство, под чьей властной рукой разрешаются все противоречия.
Екатерина могла только наблюдать, как кардинал Лотарингский борется за укрепление расшатанной экономики Франции. К началу правления Франциска II государственный долг составлял 40 миллионов ливров, в основном из-за войны в Италии и Северной Франции. Королевское содержание, составляемое налогами, упало до 10 тысяч ливров в год. Хуже всего, что большую часть долга требовалось выплатить немедленно. Гизы, начавшие новое правление с пышных даров многочисленным вассалам и выплаты собственных долгов, что не осталось незамеченным и не могло не сказаться на их репутации, теперь должны были найти выход. Кардинал решил вместо увеличения налогов резко сократить расходы, что и сделал в весьма жесткой форме. Королевские проценты с кредитов были сильно урезаны, пенсии — заморожены, магистраты и другие службы перестали получать жалованье. Французские солдаты, многие из которых еще возвращались из Италии, были демобилизованы без выплаты жалованья. У них были весьма существенные причины почувствовать, что их предали политиканы, отдавшие врагу завоеванные территории. Эти потерявшие иллюзии люди ныне были особо восприимчивы к идеям восстания. Впоследствии они вольются в ряды тех, кто будет убивать друг друга во время религиозных войн. Режим не терпел критики; любые протесты вызывали немедленные карательные меры. Кардинал Лотарингский, до той поры привыкший лишь к миру церковной, «шелковой» дипломатии, вскоре заявит: «Я знаю, что меня ненавидят». Обострялось религиозное противостояние, в то время как режим ужесточал меры против протестантов. Считается, что Екатерина обладала умеренными взглядами в отношении религии; на нее сильно влияли воззрения невестки, Маргариты, новой герцогини Савойской, а также других приближенных, симпатизировавших протестантам, но не являвшихся активными участниками Реформации. Многие поддерживали мягкую линию в отношении еретиков. Королева-мать получала жалобы и просьбы о помощи от главных деятелей протестантизма. Она сказала протестантскому пастору Франсуа Морелю, что постарается умерить преследование реформатов в обмен на обещание «не созывать собраний, жить скрытно и без скандалов». Однако она была не в состоянии спасти Анн дю Бурга, приговоренного к смерти перед кончиной Генриха. Дю Бург произнес пламенную речь в свою защиту, которая, как он знал, не могла изменить его участи, но позволяла выставить учение Кальвина в выгодном свете и придать ему самому ореол мученика. 23 декабря 1559 года его повесили, а затем сожгли на Гревской площади. Морель необдуманно прислал Екатерине гневное письмо, где говорилось: «Бог не оставит подобной несправедливости безнаказанной… и, раз Бог уже наказал последнего короля, понятно, что теперь Его карающая длань коснется королевы и ее детей». Не стоило пытаться таким способом добиться поддержки от Екатерины! Подобные выпады она воспринимала как вероломные оскорбления. Кроме того, она всегда подчеркивала, что ее предложение помочь вызвано лишь желанием избежать кровопролития и никак не связано «с истинностью или ложностью их доктрины».
