Иммунные контрольные точки являются нормальной частью иммунной системы. Их роль заключается в том, чтобы не допустить, чтобы иммунный ответ был настолько сильным, что он разрушит здоровые клетки в организме за счет аутоиммунных реакций.
Иммунные контрольные точки включаются, когда белки на поверхности Т-лимфоцитов распознают и связываются с белками-партнерами на других клетках, таких как некоторые опухолевые клетки. Эти белки называются белками иммунных контрольных точек. Когда контрольная точка и белки-партнеры связываются вместе, они посылают сигнал «выключено» Т-клеткам. PD-1 представляет собой белок контрольной точки. Обычно он действует как своего рода «выключатель», который помогает Т-клеткам не атаковать другие клетки в организме. Он делает это, когда присоединяется к PD-L1, белку некоторых нормальных (и раковых) клеток. Когда PD-1 связывается с PD-L1, Т-клетка не оказывает цитотоксического действия. Некоторые раковые клетки имеют большое количество PD-L1, что помогает им прятаться от иммунной атаки. Это может помешать иммунной системе уничтожить рак.
Иммунотерапевтические препараты, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, блокируют связывание белков контрольных точек с белками-партнерами. Это предотвращает отправку сигнала «выключено», позволяя Т-клеткам уничтожать раковые клетки.
• Ингибиторы PD-1: пембролизумаб, ниволумаб.
• Ингибиторы PD-L1: атезолизумаб, авелумаб.
• Гидроксимочевина
Механизм действия: ингибирование рибонуклеотидредуктазы, фермента, участвующего в превращении рибонуклеозидов в дезоксирибонуклеозиды, которые служат строительными блоками для синтеза ДНК. Гидроксимочевина – мощный ингибитор этого фермента, который уменьшает внутриклеточные запасы дезоксинуклеотидтрифосфатов и действует как специфический агент S-фазы с ингибированием синтеза ДНК и возможной клеточной цитотоксичностью. Гидроксимочевина непосредственно ингибирует субъединицу М2 рибонуклеотидредуктазы, но при удалении гидроксимочевины происходит спонтанная регенерация активного фермента.
• Ингибиторы протеасом: бортезомиб.
Механизм действия: бортезомиб является ингибитором протеасом. Протеасомная система играет жизненно важную роль в обмене клеточных белков, что необходимо для гомеостаза клеток. Бортезомиб обратимо связывается с химотрипсиноподобной субъединицей протеасомы 26S, что приводит к ее ингибированию и предотвращению деградации различных проапоптотических факторов. Накопление в конечном итоге активирует запрограммированную гибель клеток посредством каспаз-опосредованных путей в опухолевых клетках, которые обычно зависят от подавления проапоптотических путей для их пролиферации и выживания.
