Ген. Очень личная история полностью

ADA – сокращение от «аденозиндезаминаза»: этот ген кодирует фермент, который превращает аденозин, в норме производимый организмом, в безвредное вещество под названием инозин. Если ген ADA не работает, не синтезируется нормальная аденозиндезаминаза, не происходит реакции обезвреживания, и тело засоряется токсичными побочными продуктами метаболизма аденозина. Самое острое отравление получают Т-клетки, борцы с инфекциями, без которых иммунная система быстро разрушается. Это очень редкое заболевание: только один из 150 тысяч детей рождается с дефицитом аденозиндезаминазы. И еще более редким его делает то, что практически все заболевшие дети умирают. Дефицит ADA включается в более крупную группу болезней, печально известных как тяжелый комбинированный иммунодефицит, или ТКИД (SCID). Самый известный ТКИД-пациент, мальчик по имени Дэвид Веттер, провел все 12 лет своей жизни в пластиковой камере в техасской больнице. «Мальчик в пузыре», как его окрестили[1085] СМИ, умер в 1984-м, все еще заключенный в свой стерильный пластиковый кокон – после отчаянной попытки трансплантации костного мозга[1086].

Смерть Дэвида Веттера на время остудила энтузиазм врачей, которые надеялись лечить дефицит ADA пересадкой костного мозга. Единственным альтернативным средством, прошедшим первые этапы клинических исследований в середине 1980-х, был препарат PEG-ADA – очищенный коровий фермент, заключенный в маслянистую химическую оболочку для увеличения времени его пребывания в крови (обычный белок ADA неэффективен из-за малого срока «жизни»). Но даже PEG-ADA не мог полностью победить иммунодефицит. Для восполнения разрушающихся в организме количеств фермента препарат нужно было вводить в кровь ежемесячно. Но что еще страшнее, введение PEG-ADA могло спровоцировать выработку антител к ферменту. Это еще сильнее снизило бы содержание ADA и ускорило бы наступление настоящей катастрофы, создав ситуацию, когда решение проблемы безмерно хуже самой проблемы.

Может ли генотерапия скорректировать дефицит ADA? В конце концов, нужно ведь исправить всего один ген, и этот ген уже определен и выделен. Подобран и вектор – транспортное средство, подходящее для доставки генов в клетки человека. В Бостоне вирусолог и генетик Ричард Маллиган[1087] получил особый штамм ретровируса – кузена ВИЧ, – который предположительно мог бы доставить любой ген в любую человеческую клетку относительно безопасным образом. Ретровирусами можно заразить клетки многих типов, а их выдающаяся способность – это умение внедрять собственный геном в хозяйский, надежно закрепляя таким образом свой генетический материал в клеточном. Подкорректировав технологию, Маллиган создал частично поврежденный вирус, который заражал клетки и встраивался в их геномы, но не распространялся между клетками. Вирусы заходили внутрь, но ни один не выбирался наружу. Ген попадал в геном, но уже никогда не выскакивал обратно.

В 1986-м в Национальных институтах здоровья[1088] в Бетесде команда генотерапевтов, возглавляемая Уильямом Френчем Андерсоном и Майклом Блейзом[1089], решила использовать векторы Маллигана для доставки гена ADA детям с его аномалиями[1090]. Андерсон получил ген из другой лаборатории и внедрил его в ретровирусный вектор. В начале 1980-х Андерсон и Блейз[1091] провели предварительные испытания, намереваясь с помощью ретровирусного вектора поместить человеческий ген ADA в кроветворные стволовые клетки мышей, а затем обезьян. Задумка Андерсона была такой: если стволовые клетки заразить вирусом, несущим нормальный ген, они будут порождать все клеточные элементы крови – что главное, и Т-лейкоциты, – экспрессирующие доставленный ADA.

Результаты оказались далеки от обнадеживающих: количество доставленных генов было ничтожным. Лишь у одной из пяти экспериментальных обезьян – у Обезьянки Робертс – в крови появились клетки, которые продолжительное время вырабатывали человеческий белок ADA. Но Андерсон был невозмутим. «Никто не знает, что произойдет[1092], когда новые гены попадут в тело человеческого существа, – заявил он. – Это совершенно черный ящик, что бы вам ни говорили. <…> Исследования в пробирках и на животных не скажут нам всего. В конце концов придется опробовать метод на человеке».

24 апреля 1987 года Андерсон и Блейз запросили у НИЗ разрешение запустить свой протокол генотерапии. Они предложили извлечь стволовые клетки костного мозга детей с дефицитом ADA, инфицировать клетки вирусом в лаборатории и трансплантировать тем же пациентам уже модифицированные клетки. Так как стволовые клетки генерируют все элементы крови, включая лимфоциты, ген ADA в итоге попадет и в Т-клетки, где он особенно необходим.