Направив свои взоры в другую сторону и верные своей политике расширения территории путем браков, Изабелла и Фердинанд наконец выдали замуж свою дочь Хуану за эрцгерцога Филиппа Красивого из Бургундской династии (владения которой окружали Францию с востока и севера), предполагаемого наследника имперской короны, а на его сестре женили инфанта Хуана, который спустя год (1497 г.) умер. Наконец, чтобы обеспечить поддержку Англии, они выдали замуж инфанту Екатерину за наследного принца Артура, а после его смерти — за короля Генриха VIII. Таким образом они надеялись обеспечить не только укрепление испанской короны и возможное расширение ее владений, но также и изоляцию Франции, лишив ее возможной поддержки со стороны двух европейских держав, которых отныне Франции следовало опасаться. Однако расчеты Фердинанда и Изабеллы во многом не оправдались, и последствия брачных союзов, заключенных по политическим соображениям, оказались совсем иными, чем на то рассчитывали «католические короли».
Война в Италии. Непосредственные результаты антифранцузской политики сказались сразу. Договор в Барселоне (1493 г.), путем заключения которого Карл VIII хотел обеспечить нейтралитет арагонской короны в итальянских делах, не оправдал его надежд. Карл VIII, будучи потомком королей анжуйской династии, желал предъявить претензии на неаполитанскую территорию, которой тогда владел незаконный отпрыск Альфонса V, дядя Фердинанда. Фердинанд не мог допустить, чтобы французы завладели Неаполем. Он при этом руководствовался не только династическими соображениями. Традиционная политика Арагона, целью которой являлась экспансия в Средиземноморском бассейне, требовала овладения Неаполем как плацдармом для новых захватов в Италии. Кроме того, Фердинанд стремился воспрепятствовать территориальному расширению Франции. Между тем Карл VIII предпринял поход на Неаполь, причем, вступая в Италию, он полагал, что Неаполь, будучи леком папы, исключен из сферы действия барселонского договора. Разразилась война, и Фердинанд немедленно заключил союз с папой, Венецией, императором Германии и герцогом Миланским. И хотя вначале Карл VIII добился успеха, но вскоре восстание в Неаполе и угроза со стороны Руссильона заставили французского короля подписать соглашение о прекращении военных действий (1497 г.). За этим соглашением последовало другое, секретное, по которому Фердинанд, изменив курс, договорился с Францией о разделе неаполитанского королевства, причем за Арагоном оставалась Калабрия в качестве возмещения за военные издержки. После возобновления этого соглашения с Людовиком XII, преемником Карла VIII (11 ноября 1500 г.), планы захвата итальянских территорий начали осуществлять обе державы. Но немедленно произошел разрыв, так как Людовик XII потребовал себе одну область, на которую претендовал Фердинанд. Снова открылись военные действия (1502 г.); сперва ход военных действий был неблагоприятным для испанцев, которыми командовал Гонсало де Кордова, тогда уже известный своими победами в войне с Гранадой. Фердинанд и Изабелла (которая сперва была вовлечена в неаполитанские дела против воли, поскольку планы её супруга были чужды интересам Кастилии, а затем принялась с энтузиазмом за их осуществление, желая таким образом укрепить политический престиж Испании) предоставили своему зятю Филиппу полномочия для ведения мирных переговоров с Людовиком XII. Одним из условий проектируемого соглашения было заключение брака между французской принцессой Клавдией и Карлом, первенцем Филиппа и Хуаны. Но в то же время испанские войска в Италии, получившие подкрепление, отомстили за прежние поражения, и Гонсало де Кордова одержал победы над французами при Семинаре, Чериньоле и Гареллано, захватив все неаполитанское королевство. Фернандо использовал этот успех и прекратил начавшиеся переговоры. Король Франции испросил перемирие, которое и было заключено 31 марта 1504 г. на трехлетний срок. Неаполь остался за Испанией, а война с Францией не возобновлялась еще в течение семи лет.
Новое разделение Арагона и Кастилии. 24 ноября 1504 г. Изабелла умерла в замке Мота, в Медине дель Кампо. В завещании она назначила наследницей свою дочь Хуану (Хуана и Екатерина были единственными оставшимися в живых отпрысками «католических королей»), отметив, что, в случае если она окажется неспособной принять бразды правления, регентом должен будет стать Фердинанд, до того времени как первенцу Хуаны исполнится двадцать лет. Личная уния Арагона и Кастилии сохранилась; но честолюбие Филиппа Красивого вскоре нарушило все расчеты Фердинанда и Изабеллы. Филипп пожелал управлять Кастилией.
