На первом этапе синтеза гена антитела идет, как мы знаем, комбинирование блоков. Если бы механизм Тонегавы перебирал одну за другой все возможные их комбинации, то, как показывает расчет, он наработал бы в одном организме мыши за ее жизнь 3 млн. различных антител. Но возможных антигенов ― миллиарды, и нет никакой гарантии, что среди созданных были бы те самые антитела, какие в данное время для данной особи нужны. Поэтому естественно, что процесс идет иначе: при комбинировании выбираются одни варианты много чаще других.
Разнообразие антител на первой стадии достигается комбинированием разнотипных участков генома, обычно именуемых буквами V, D и J. Точнее, в каждом иммуноглобулине комбинируются элементы из следующего набора: 100 V-элементов, 20 D-элементов и 4 J-элемента. Поскольку основной вклад в создание разнообразия вносят V-элементы, можно было бы ожидать, что они будут очень отличны друг от друга. Однако оказывается наоборот ― они почти неразличимы. Это похоже на алфавит: разные буквы одного алфавита могут очень мало отличаться одна от другой и тем самым вызывать затруднения у постороннего (иврит, средневековая латынь, арабская вязь), но прекрасно выполнять свою функцию.
Еще удивительнее, что "около половины V-элементов никогда не участвуют в образовании антитела", а реальное одновременное разнообразие антител ― отнюдь не 3 млн.: наоборот, их всегда меньше 10 тыс. Но самое удивительное в том, что деление лимфоцита занимает более 5 часов, наработка нужного лимфоцита производится (как известно врачам) двое суток, то есть за это время произойдет всего 10 делений каждого лимфоцита. Это значит, что если нужный вариант найден лишь однажды, то появится всего лишь тысяча нужных клеток. В то же время болезнетворные бактерии делятся впятеро быстрее, и клонирование никак не сможет поспеть за их размножением. Дело явно не в одном лишь клонировании ― нужно, чтобы клонов было сразу много.
Ход работы иммунной системы таков. Каждый В-лимфоцит (иммунная клетка, вырабатывающая антитела) синтезирует лишь один тип антител. Если бы множество В-лимфоцитов, производящих нужное антитело, действительно было клоном, происшедшим от единственной клетки, случайно нашедшей нужный ген антитела, то следовало бы ожидать огромного разброса сроков иммунного ответа больных ― кому как повезло с поиском. Но этого нет. Первичная иммунная реакция организма наступает сразу, а затем несколько суток (острый период инфекционной болезни) тратится на создание "зародышевых центров", то есть так называемых фабрик антител. Если случайный поиск тут и идет, то он занимает очень мало времени по сравнению с остальными процессами. В любом случае это не череда случайных мутаций, а генетический поиск, то есть активность.
Очевидно, что нужный вариант бывает найден сразу многими клетками, поэтому разбросы усредняются, а множество нужных В-клеток оказывается достаточно велико. Это и понятно: поскольку у мыши одновременно имеется около 50 млн. экземпляров В-лимфоцитов, а число различных антител, одновременно присутствующих в ее крови, близко к 10 тыс., то каждый тип антитела вырабатывается в среднем пятью тысячами клеток. Они-то при появлении чужеродного белка и ведут поиск нужного варианта антитела одновременно, чем обеспечивают создание многих клонов лейкоцитов (115).
У зародыша млекопитающих совсем немного генов, кодирующих иммуноглобулины, ― около сотни, тогда как множество различных антигенов необозримо велико. Поэтому в ходе развития и жизни организма разнообразие иммуноглобулинов каждый раз создается заново (точно так же, как заново создается любой орган). Происходит это путем комбинирования фрагментов существующих генов. Конкретное антитело обычно не выбирается из наличных иммуноглобулинов, а продуцируется в ответ на конкретный антиген. В стрессовой ситуации, которую вызывает массовое вторжение антигена, включается механизм перестройки иммуноглобулиновых генов: по каким-то не вполне еще понятным правилам генетическая система режет и сшивает фрагменты генов до тех пор, пока не найдет приемлемый вариант ― тот, что синтезирует антитело, которое реагирует с вторгшимся антигеном, связывая его. Найденный вариант гена интенсивно размножается (копируется).
Механизм комбинаций работает, но довольно плохо, то есть поставляет антитела, связывающие антигены, но довольно слабо. Поэтому существует еще один механизм ― соматический гипермутагенез, который включается после создания нужной комбинации фрагментов. Заключается он в том, что при копировании гены найденного варианта мутируют с огромной частотой (тут каждый тысячный нуклеотид заменяется, тогда как обычно точковый мутагенез в 100 миллионов раз менее интенсивен), так что порождается масса сходных антител, различающихся друг от друга одной аминокислотой или двумя, чем и достигается точная подгонка антитела к антигену. Конечный вариант гена снова копируется и запоминается иммуногенетической системой организма, то есть наследуется на время жизни особи.
Как видим, ПРИОБРЕТЕННЫЙ признак наследуется!!!
