Весной 34 года Антоний вторгся в Армению, чтобы отомстить вероломному Артавазду. Римское войско быстрым маршем дошло до столицы Армении Артаксаты. Артавазд, поссорившийся перед этим с парфянами, был брошен на произвол судьбы и сдался. Антоний привез его вместе с детьми в Александрию, где провел в серебряных цепях при торжестве своей победы.
Клеопатру Антоний возвел в сан «царицы царей», подарил ей Сирию, Финикию, Киликию и Армению. Юного Цезариона, сына Цезаря и Клеопатры, он наградил Египтом, Африкой, Кипром и Келесирией. Это было для римлян слишком много. Они почувствовали, какое оскорбление было нанесено их гордости подобным пожалованием титулов и раздачей провинций чужестранцам. Этим настроением ловко воспользовался Октавиан. Он обвинил в сенате Антония в том, что тот своими поступками нанес римскому имени величайшее оскорбление, а своим походом против парфян повредил также и воинской части римлян. Напрасно защищали Антония оба консула, являвшихся его сторонниками. Сенат отрешил Антония от всех его должностей и объявил войну Клеопатре.
Антоний, узнав о положении вещей в Риме, послал Октавии разводную. Этим он порвал последнюю связь с Октавианом. Свой лагерь он перенес в Патры и провел здесь зиму в роскошных празднествах, вместо того, чтобы немедленно вооружить войско и флот, напасть на не подготовленного еще к войне Октавиана и нанести ему решительный удар. В это время Антоний имел перевес над своим противником в сухопутных и морских силах, так как в его распоряжении был весь Восток и Греция. Но у Октавиана были более преданные военачальники и более верные солдаты. Кроме того, его небольшие корабли были гораздо подвижнее, морских громад Антония.
2 сентября 31 года произошло решающее сражение у мыса Акция в западной Греции. Перед входом в бухту стояли исполинские корабли Антония, а позади них 60 египетских кораблей Клеопатры. На расстоянии 8 стадиев (около 4,5 км) от них в открытом море были расположены полукругом корабли Октавиана. Вивсаний Агриппа, начальник флота Октавиана, не мог напасть с фронта на плотно стоявшую линию громадных кораблей Антония, поэтому старался разделить их, чтобы напасть на каждый корабль отдельно. Искусными маневрами Агриппе удалось выманить вперед оба неприятельских крыла. Легкие и подвижные суда Агриппы окружали одиночные корабли Антония. Исход битвы долго оставался неопределенным. Но тут произошло совершенно неожиданное обстоятельство: все 60 кораблей Клеопатры подняли паруса и обратились в бегство, пробиваясь сквозь сражающиеся корабли. Антоний, узнав корабль Клеопатры по пурпурным парусам, бросил свой флот на произвол судьбы и на быстроходном корабле помчался за царицей. Остальные корабли еще некоторое время продолжали сражаться, пока Агриппа не зажег большинство их. Флот Антония потерпел сокрушительное поражение. Остававшиеся на берегу легионы Антония нетерпеливо ожидали своего недостойного полководца. Тщетно прождав его семь дней, войско сложило оружие и перешло к Октавиану.
Между тем Антоний и Клеопатра достигли Александрии. В течение трех дней Антоний не удостаивал виновницу своего падения ни словом, ни взглядом. В безнадежном отчаянии он даже собирался выстроить на выдававшемся мысу дом, в котором намеревался провести остаток своих дней. Но Клеопатра вновь пустила в ход все свои чары, и Антоний опять стал вести жизнь, наполненную пирами и развлечениями.
Летом 30-го года Октавиан с сильным войском вторгся в Египет. Антоний со своими легионами бросился навстречу неприятелю. Октавиан в дружеском письме дал понять Клеопатре, что она может спасти себе жизнь и престол, если пожертвует Антонием. Она ни минуты не задумывалась пожертвовать своим возлюбленным. Между тем Антоний вел безнадежную борьбу с Октавианом. По распоряжению Клеопатры, прежде всего сдался Пелузий, важный пограничный город, ключ нильской долины. Когда Октавиан подошел к Канопским воротам Александрии, Антоний во главе своей конницы оказал яростное сопротивление. То была последняя вспышка его счастливой звезды, после которой она закатилась навеки. Уже на следующий день Антонию пришлось с ужасом увидеть, как его легионы переходят на сторону Октавиана. Он поспешил отступить в город, где покончил с собой, бросившись на меч.
В тот же день Октавиан въехал в Александрию. Клеопатра просила его о свидании, надеясь привлечь к себе и этого победителя. Но Октавиан остался холоден. Со словами: «Не унывай, царица!» он оставил ее роскошный покой. Клеопатра угадала, что он предназначал ее для своего триумфа в Риме и не пожелала пережить этого позора, отравившись вместе с преданными ей прислужницами. В предсмертном письме она просила похоронить ее рядом с Антонием. Просьба ее была исполнена. Было ей в это время сорок лет.
