Впервые собор был расписан в 1564—1565 гг. Через 100 лет фрески повторили заново по старым прорисям. В работе участвовало несколько десятков художников со всех концов государства под руководством царских жалованных живописцев — Симона Ушакова, Степана Резанца и Федора Зубова. Яркие и сочные по цвету фрески рисуют удивительно полную картину жизни Московского государства. Здесь и многочисленные батальные сцены — память об окончательном разгроме Золотой Орды, и 60 портретов русских князей, которые, охватывая кругом весь храм, словно направляются в торжественном шествии к алтарю. Это как бы история становления Русского государства вплоть до Ивана Грозного, за которым даже константинопольский патриарх признал в 1561 г. титул царя.
Так случилось, что Иван III и в самом деле выстроил себе усыпальницу. Его не стало через 5 месяцев после начала строительства Архангельского собора. Погребение князя в храме состоялось до окончания строительства. А когда собор был возведен до сводов, 3 октября 1508 г., в него перенесли гробы всех великих князей, начиная с Ивана Калиты. Сейчас в нем находится 46 гробниц — не только московских, но и удельных князей, их соратников и сородичей. Некоторые гробницы заключают в себе по два-три захоронения. Все погребения находятся под полом. Внутри же собора помещены выполненные в 1636—1637 гг. резные белокаменные надгробия. В 1903 г. их закрыли бронзовыми остекленными футлярами.
Получив первым титул царя, Иван Грозный захотел отметить его и особой царской усыпальницей, для которой было выделено место в южном предалтарии за иконостасом. В 1581 г. здесь был похоронен убитый им старший сын — царевич Иван Иванович, спустя три года сам Грозный, а в 1598 г. другой его сын — царь Федор Иоаннович.
В ходе реставрационных работ 1963 г. неглубоко под белокаменным полом XVI в. были раскрыты каменные гробы Грозного в монашеской одежде — перед смертью он успел принять схиму — и обоих его сыновей в длинных льняных рубахах с шитьем. В изголовье у каждого стоял стеклянный сосуд.
В том же приделе — Иоанна Предтечи — находится захоронение героя борьбы с польско-шведской интервенцией, талантливого полководца князя Михайлы Скопина-Шуйского и место могилы Бориса Годунова. Приказом Лжедмитрия останки Годунова были вынуты из погребения (для чего пришлось ломать стену собора), захоронены сначала в Варсонофьевском монастыре, около Лубянской площади, а при царе Василии Шуйском высланы и вовсе в Троице-Сергиеву лавру.
Есть в Архангельском соборе и еще одно интересное захоронение: находящаяся в подвалах могильная плита матери царевича Дмитрия. Последняя, седьмая, жена Ивана Грозного, Мария Нагая прожила полную бурных событий жизнь. Сразу после свадьбы стала «неугодной» мужу — царь Иван Васильевич задумал жениться на английской королеве или по крайней мере ее племяннице. Сосланная после смерти Грозного в Углич, по обвинению в «недосмотре» за убитым сыном, царица Марья была пострижена в монахини и заключена в глухой монастырь. С появлением Лжедмитрия Борис Годунов собирался, но не решился использовать опальную царицу для разоблачения Самозванца. Зато в июле 1605 г. Мария Нагая торжественно была привезена в Москву и всенародно признала Самозванца своим сыном. Она так же легко отреклась от Лжедмитрия после его гибели, а годом позже не менее торжественно встречала привезенные из Углича останки царевича. Сегодня единственной памятью о ней осталась плита с надписью: «Преставися (скончалась) раба божия царица Марья Федоровна всея Руси Ивана (супруга)...»
Любопытную достопримечательность Архангельского собора представляют так называемые мерные иконы особого символического смысла. На доске в размер каждого новорожденного царевича писалось изображение святого, в честь которого он получал свое имя при крещении.
Высокие, грузные, под одинаковыми бронзовыми футлярами, тесно заполнившие внутреннее пространство собора, гробницы великокняжеской усыпальницы ничем не разнятся друг от друга. Между тем с каждой связана иная страница истории, события широко известные или те, которые лишь недавно удалось по-настоящему восстановить. Считанные годы назад под полом в сенях Архангельского собора была обнаружена верхняя часть могильной плиты с именем царевича Дмитрия: «убиен бысть (был) благоверны царевич князь Дмитрий Иванович Углицкий государь...»
Известно, что Борис Годунов отрицал факт убийства последнего сына Грозного, вместо которого сам вступил на престол.