В 1503 году, однако, фортуна отвернулась от него. Заключение союза с французским королем стало вопросом весьма проблематичным. Опасаясь растущего могущества Чезаре, Людовик Седьмой принялся мешать его дальнейшим завоевательным устремлениям. Затем дела приняли еще более угрожающий оборот. Восемнадцатого августа 1503 года умер Папа Александр Шестой. Этот человек являлся оплотом авторитета семейства Борджиа, а отличающийся безумной жаждой власти Чезаре нажил себе больше врагов, чем мог теперь себе позволить. Очередной Папа поддержал Чезаре, но старик скончался спустя двадцать шесть дней после своего избрания. Следующий Папа Римский являлся одним из самых лютых врагов семьи Борджиа. Участь Чезаре была решена. В 1504 году солдаты, служащие Папе Римскому, арестовали Чезаре и сопроводили его на судне в испанскую тюрьму. В 1507 году он бежал, но погиб в сражении с войсками своего шурина, короля Наварры.
Лукреция до самой смерти Чезаре оставалась на его стороне, но помочь чем-либо брату не смогла. Ее собственное положение было шатким. Женщина так и не исполнила своего предназначения – не подарила мужу наследника. После первого года замужества она забеременела, но на седьмом месяце у нее случился выкидыш. У Лукреции начался жар, и она едва не умерла. Все знали, что оснований для развода Лукреции и графа Сфорца не было никаких, поэтому муж, если бы захотел, легко мог бы доказать, что его теперешний брак с этой женщиной не имеет никакой юридической силы.
Но новая семья Лукреции не спешила избавляться от нее. Молодая женщина им просто нравилась. Из этого можно сделать вывод, что Лукреция Борджиа не была злобной, склонной к инцесту убийцей, как считали многие ее современники и продолжают считать историки. Конечно, если бы ее муж решил развестись с Лукрецией, ему пришлось бы возвращать большое приданое, но никто из его родственников, насколько известно, не поднимал этот вопрос. Как раз наоборот. Родственники мужа защищали Лукрецию, уважительно высказывались о ней и даже пытались помочь ее вставшему на путь преступлений брату.
В определенном смысле падение семейства Борджиа стало спасением для Лукреции. Невинные козни, которые ей теперь приходилось строить, не имели ничего общего со смертельно опасными интригами в стиле Борджиа. У нее случилось несколько романов, в частности с поэтом Пьетро Бембо и ее свояком Франческо Вторым Гонзагой, но в остальном Лукреция вела тихую жизнь. В определенном смысле она превратилась в идеальную синьору эпохи Возрождения – доброжелательную, благочестивую, сдержанную покровительницу искусств, которая почти постоянно находилась в интересном положении. Четверо ее сыновей и дочь не умерли в младенчестве, хотя Лукреции пришлось пережить несколько выкидышей и трудные роды. Последняя ее беременность в возрасте тридцати девяти лет привела к летальному исходу. Родив дочь, женщина пять дней промучилась в родильной горячке и умерла. Девочка тоже не выжила.
Под конец своей жизни Лукреция стала чрезмерно набожной и постоянно каялась в реальных или воображаемых (этого никто точно не знает) прегрешениях. Насколько глубоко эта женщина была вовлечена в преступления, совершенные ее родными, неизвестно, но в любом случае они принесли ей немало выгоды. Благодаря нескончаемым интригам и убийствам ее семья добилась для Лукреции богатств, власти и выгодных замужеств, на которые в противном случае ей вряд ли пришлось бы рассчитывать. С другой стороны, Чезаре убил одного из ее любовников, одного из ее мужей и одного из ее братьев, а действия, предпринятые семьей, разлучили Лукрецию с ее первенцем. Хотя флирт с самостоятельностью не всегда заканчивался для нее благополучно, в действиях Лукреции отчетливо просматривается желание избавиться от влияния тех, кто использовал ее в собственных целях.