Обзор такого молекулярного “пони-экспресса”, от первого мессенджера нейромедиатора через несколько “молекулярных райдеров” для производства разнообразных биологических откликов, показан на Рисунке 1-9. В частности, первый мессенджер нейромедиатор активирует производство второго химического мессенджера который, в свою очередь, активирует третий мессенджер, а именно фермент, известный как киназа, которая добавляет фосфатную группу к белкам четвертого мессенджера для создания фосфопротеинов (Рисунок 1-9, слева). Другой каскад сигнальной передачи показан справа с первым мессенджером - нейромедиатором, который открывает ионный канал, это позволяет кальцию входить в нейрон и действовать как второй мессенджер для этой каскадной системы (Рисунок 1 -9, справа). Кальций затем активирует третий мессенджер, а именно фермент, известный как фосфатаза который удаляет фосфатные группы из четверых фосфопротеинов и, таким образом, отменяет действие третьего мессенджера слева. Баланс между киназной и фосфатазной активностью, это баланс между двумя нейротрансмиттерами, которые активирует каждый из них, определяет степень химической активности вниз по течению, которая активируя четвертых посланников, способна инициировать разнообразные биологические ответы, такие как экспрессия генов и синаптогенез (Рисунок 1 -9). Каждый молекулярный участок в пределах трансдукционного каскада химических и электрических сообщений является потенциальным местом для сбоя, связанного с психическим заболеванием; это также потенциальная цель для психотропного препарата. Таким образом, различные элементы множественных каскадов сигнальной передачи играют очень важную роль в психофармакологии.
Четыре из наиболее важных каскадов сигнальной передачи в головном мозге показаны на Рисунке 1-11. К ним относятся G-протеин-сопряженные системы, системы сопряженные с ионными каналами, гормон-сопряженные системы, и нейротрофин-сопряженные системы. Здесь очень много химических мессенджеров для каждого из этих четырех критических каскадов сигнальной передачи; G-протеин-сопряженные и системы сопряженные с ионными каналами запускаются с помощью нейротрансмиттеров (Рисунок 1-11). Многие из психотропных препаратов, которые используются сегодня в клинической практике нацеливаються на один из этих двух каскадов сигнальной передачи. Препараты, которые нацелены на G-протеин-сопряженную систему, обсуждается в Главе 2; препараты, нацеленные на систему сопряженную с ионными каналами, обсуждаются в Главе 3.
Формирование второго мессенджера
Каждый из четырех каскадов сигнальной передачи (Рисунок 1-11) передает свое сообщение от внеклеточного первичного мессенджера до внутриклеточного второго мессенджера. В G-протеин-сопряженных системах, второй мессенджер является химическим веществом, но в системе сопряженной с ионными каналами, вторым мессенджером может быть ион, такой как кальций (Рисунок 1-11). Для некоторых гормон-сопряженных системы, второй мессенджер образуется, когда гормон находит свой рецептор в цитоплазме и связывается с ней с образованием гормонально-ядерного рецепторного комплекса (Рисунок 1-11). Для нейротрофинов существует сложный набор различных вторых мессенджеров (Рисунок 1-11), включая белки, которые представляют собой ферменты киназы с алфавитным супом сложных имен.
• Передача внеклеточного первичного нейромедиатора от пресинаптического нейрона к внутриклеточному второму мессенджеру в постсинаптическом нейроне детально известна для некоторых систем вторичных мессенджеров, таких как, G-протеин-сопряженные системы (Рисунки от 1-12 до 1-15). Существует четыре ключевых элемента системы второго мессенджера:
• первый мессенджер - медиатор;
• рецептор для медиатора, который принадлежит к рецепторному суперсемейству, в котором все имеют структуру из семи трансмембранных доменов (обозначается номером 7 на рецепторе на Рисунках от 1-12 до 1-15);
• белок G, способный связываться как с определенной конформацией нейротрансмиттерного рецептора (7) та и с ферментной системой (Е), которая может синтезировать второй мессенджер;
• и, наконец, сама ферментная система для второго мессенджера.
Первым шагом является связывание нейромедиатора с его рецептором (Рисунок 1-13). Это изменяет конформацию рецептора, поэтому он теперь может состыковываться с белком G, как указано рецептором (7), изменяя цвет на зеленый и свою форму снизу. Далее следует привязка G к этой новой конформации рецептор-нейротрансмиттер (Рисунок 1-14). Два рецептора сотрудничают друг с другом: а именно,
