Клозапин также является единственным антипсихотиком, который имеет задокументированную эффективность снижения риска самоубийства при шизофрении. Клозапин фактически может замедлить выраженность дискинезии у некоторых пациентов с этой проблемой, особенно в течение длительных интервалов лечения. Хотя, безусловно, антагонизм 5HT2a-D2, по всей видимости, представляет механизм повышенной эффективности клозапина, его профиль по сравнению с другими антипсихотиками остается предметом энергичных дискуссий. Очевидно, он обладает еще чем-то помимо одного антагонизма 5HT2A-D2, разделяемого многими агентами, но остается вопрос: опосредовано ли это уникальными связывающими свойствами клозапина с рецепторными кластерами или какой-то еще неизвестный механизм объясняет его высокую эффективность?
Клозапин - антипсихотик, связанный с наибольшим риском развития опасного для жизни и иногда фатального осложнения, под названием агранулоцитоз, у 0,5-2% пациентов. Из-за этого больные должны контролировать показатели крови, пока они лечатся клозапином. Клозапин также способен понижать судорожный порог особенно на высоких дозировках. Может вызывать сильную седацию, чрезмерное слюноотделение, повышает опасность возникновения миокардита и связан с наибольшей степенью увеличения веса и, возможно, наибольшим кардиометаболическим риском среди антипсихотиков. Таким образом, клозапин имеет наилучшую эффективность, но также и большинство побочных эффектов среди атипичных нейролептиков.
Из-за этих побочных эффектов, он не рассматривается как средство первой линии, но используется в тех случаях, когда другие антипсихотические препараты терпят неудачу. Механизмы, объясняющие способность клозапина вызывать агранулоцитоз, миокардит, и судороги достоверно неизвестны, хотя увеличение веса может быть связано с его блокадой как H1-гистаминовых, так и 5HT2c-рецепторов (Рисунки 5-29А, 5-36, 5-39А). Седация, вероятно, связана с мощным антагонизмом М^мускариновых, Hr гистаминовых и ai-адренергических рецепторов (Рисунки 5-36, 5-39A, 5-40A). Глубокая мускариновая блокада может также вызвать чрезмерное слюноотделение, особенно на высоких дозах, а также серьезные запоры, приводящие даже к кишечной непроходимости от паралитического илеуса. Клозапин наиболее заметный среди антипсихотиков, как повышающий кардиометаболические риски, включая подъем уровня триглицеридов в плазме натощак, а также увеличение резистентности к инсулину опосредованное неизвестным, но гипотетическим фармакологическим механизмом (рецептор X на Рисунок 5-42). По причине этих побочных эффектов и хлопот с контролем показателей крови, он имеет малое применение в клинической практике. Важно не забывать искусство назначения клозапина, поскольку он остается мощной терапевтической интервенцией для многих пациентов.
Оланзапин
Хотя этот агент имеет химическую структуру схожую с клозапином и также является антагонистом серотониновых 5HT2A- и дофаминовых D2-рецепторов, оланзапин более мощный, чем клозапин, и имеет несколько отличительных фармакологических (Рисунок 5-46) и клинических функций. Оланзапин является “атипичным”, поскольку он не вызывает EPS не только на умеренных дозировках, но, зачастую, даже на более высоких антипсихотических дозах. Оланзапин не имеет экстремальных седативных свойств клозапина, но может успокаивать некоторых пациентов, поскольку он обладает антагонистическими свойствами M1-, H1- и а1-рецепторов (Рисунки 5-36, 5-39A, 5-40A). Оланзапин не часто повышает уровень пролактина при долгосрочном лечении; он сопутствует последовательному увеличению веса, возможно, из-за его блокады Hr и 5ИТ2с-рецепторов (Рисунки 5-36 и 5-46). Он входит в число антипсихотиков с наиболее высоким кардиометаболическим риском, поскольку он активно повышает уровень триглицеридов натощак и увеличивает резистентность к инсулину за счет неизвестного гипотетического фармакологического механизма, активного для отдельных атипичных антипсихотиков, по крайней мере, у некоторых пациентов (рецептор X на Рисунках 5 -42 и 5-46).
