Гломерулярная базальная мембрана состоит из коллагенов (тип IV и V) и неколлагеновых компонентов, включающих ла- минин, протеогликан, энтактин и компонент амилоида Р, а также множества белков клеточного окружения типа фибронекгина. Гетерологические анти-ГБМ-антитела после введения в доста-точных количествах в течение первых 24 ч вызывают острое по-вреждение ГБМ, проявляющееся протеинурией. Антитела к от-дельным компонентам ГБМ, таким, как коллаген типа IV, лами- нин и энтактин, иногда обнаруживают при СКВ, однако эти ан-титела обладают только мягким нефритогенным эффектом.
На антигенные свойства ГБМ влияют инфекции, токсическое воздействие СО и табачного дыма но главная причина продукции аутоантител, вероятно, срыв аутотолерантности
Целью для нефритогенных антител могут быть молекулы, ассоциированные с гломерулярными клетками. Примером может являться механизм повреждения мезангиальных клеток. Гломерулярные мезангиальные клетки располагаются в клу-бочке, где находятся в контакте с сосудистым содержимым через решетчатую эндотелиальную выстилку. Установлено, что мезангиальные клетки могут фагоцитировать нейтрофилы, претерпевшие апоптоз, ИК и вещества, являющиеся антигенами (например, двуспиральную ДНК). Антитела, реактивные к веществам, фагоцитированным мезангиальными клетками, способны приводить к повреждению этих клеток. Показано также, что мишенью для антител могут являться мезангиальные клетки, инфицированные вирусом гепатита или цитомега- ловирусом. Присутствие антител против эндотелиальных клеток обнаружено у пациентов с СКВ и васкулитами.
Нельзя полностью отрицать роль ЦИК в патогенезе ГН. Им-мунные комплексы производят многочисленные системные эффекты. Факторы, от которых зависит накопление ИК в гло- мерулах, можно разделить на внешние и внутриклубочковые (внутренние).
От внешних факторов зависит количество и класс антител (G, М), валентность Agx и авидность связи антитело-антиген (Ag-Ab). Эти факторы определяют размер ИК, его реакцию с комплементом и клиренс. Большие иммунные комплексы А^АЬ$ выводятся быстрее, чем маленькие Ag,Ab,, или Ag,Ab2.
В норме большинство иммунных комплексов выводятся из циркуляции посредством связывания с эритроцитами (фрагмент ИК СЗЬ связывается с CR1 на поверхности эритроцита). Только небольшие количества ИК остаются в крови в свободном виде и могут депонироваться в тканях. У пациентов с СКВ в период обострения определяется уменьшение экспрессии CR1. Клиренс ЦИК у них коррелирует с активностью поражения почек.
Внутренние факторы также вносят вклад в накопление ИК. Они включают:
1. гемодинамические параметры потока крови (1/5 части кро-ви направляется в почки, в сутки фильтруется примерно 180 л);
2. мезангиальный клиренс ИК (макрофаги мезангия захва-тывают ЦИК);
3. положительный заряд (например, анти-ДНК-антитела являются катионами, поэтому комплексы, в которые они вклю-чаются, также приобретают положительный заряд).
Морфологические изменения в клубочке, а вследствие этого клиническая картина и прогноз во многом зависят от места депонирования ИК:
1. низкомолекулярные катионные ИК – чаще локализуются субэндотелиально;
2. ИК, в состав которых входят катионные антигены с боль-шой молекулярной массой, могут первоначально локализоваться в субэндотелиальном пространстве, но позже появляться субэпителиально;
3. анионные ИК чаще оседают в мезангии.
Связывание антитела с антигеном базальной мембраны, клеточной поверхности, межуточного вещества, антигеном, попавшим в клубочек извне (т. е. формирование ИК in situ) или фиксация в клубочке ЦИК запускает ключевой эффекторный механизм повреждения гломерулы – активацию комплемента. Независимо от пути активации процесс заканчивается формированием мембраноатакующих комплексов (МАК).
Мембраноатакующие комплексы повреждают мембраны клеток и ГБМ, а также активируют фосфолипазу А2, что при-водит к выбросу эйкозаноидов. Повреждение ГБМ проявляется гематурией.
Компоненты С5а и С3а, высвобождающиеся при активации системы комплемента, взаимодействуя с тучными клетками и тромбоцитами, стимулируют продукцию вазоактивных аминов, которые увеличивают сосудистую проницаемость и вызывают протеинурию, стимулируют синтез простагландина Е ме- зангиальными клетками, а также являясь хемоаттрактантами, привлекают лейкоциты.
Нейтрофилы, мигрирующие в участки локализации комплекса антиген-антитело, производят активные формы кислорода и ферменты, которые повреждают клубочки и базальные мембраны. Моноциты (макрофаги) вызывают повреждение за счет активных форм кислорода, простагпандинов, IL-1 и TNF-a, протеиназ, трансформирующего и эпидермального факторов роста. Последний стимулирует пролиферацию мезангия и фибробластов, вызывая склеротические изменения.
