Так обычно работает эта система, и это можно увидеть в ходе эксперимента, когда человеку вводят большую дозу синтетического глюкокортикоида (дек- саметазон). Мозг чувствует внезапное увеличение уровня гормона и говорит: «Боже, не знаю, что происходит с этими идиотами в надпочечниках, но они только что выдали слишком много глюкокортикоидов». Дексаметазон подает сигнал отрицательной обратной связи, и скоро человек перестает вырабатывать КРГ, АКТГ и свои собственные глюкокортикоиды. Этого человека можно было бы охарактеризовать как «чувствительного к дексаметазону». Если же сигнал отрицательной обратной связи работает не очень хорошо, этот человек «резистентен к дексаметазону» и он продолжает вырабатывать различные гормоны, несмотря на сильный сигнал глюкокортикоидов в крови. Именно это происходит у старых людей, старых обезьян и старых крыс. Сигнал обратной связи, благодаря которому происходит регулирование уровня глюкокортикоидов, работает уже не так хорошо.
Это может объяснить, почему очень старые организмы вырабатывают чрезмерное количество глюкокортикоидов (в отсутствие стресса и в период восстановления после окончания воздействия стрессора). Почему происходит отказ системы регуляции с помощью обратной связи? Есть достаточное количество доказательств того, что это происходит из-за дегенерации одной части мозга в процессе старения. Не весь мозг выполняет роль «датчика глюкокортикоидов»; эту функцию выполняют несколько областей мозга с большим количеством рецепторов для глюкокортикоидов и средств, позволяющих дать понять гипоталамусу, нужно ли ему вырабатывать КРГ. В главе 10 я описал выдающуюся роль гиппокампа в обучении и запоминании. Как выясняется, он также является одним из тех важных участков мозга, которые получают сигнал отрицательной обратной связи для контроля за выработкой глюкокортикоидов. Также выясняется, что в процессе старения может иметь место дисфункция нейронов гиппокампа, в результате чего — в числе прочих негативных последствий — вырабатывается избыточное количество глюкокортикоидов. Это может объяснять, почему у пожилых людей в состоянии покоя бывает повышен уровень этого гормона, почему его выработка не прекращается по окончании стресса или почему они могут быть резистентны к дексаметазону. Все выглядит так, словно один из тормозов организма сломался и выработка гормонов почти бесконтрольно продолжается.
Поэтому из-за проблемы с регулированием обратной связи в поврежденном гиппокампе у пожилых людей возникает повышенный уровень глюкокортикоидов. Почему же в стареющем гиппокампе выходят из строя нейроны? Как уже говорилось в главе 10, под воздействием глюкокортикоидов.
Если вы читали внимательно, то, наверное, заметили нечто коварное в этих результатах. Когда гиппокамп поврежден, крыса вырабатывает больше глюкокортикоидов. А это должно нанести еще больший вред гиппокампу. Что, в свою очередь, должно вызвать еще более интенсивную выработку глюкокортикоидов... Происходит взаимное усугубление и образуется порочный круг дегенерации, который имеет место у многих стареющих крыс. А его потенциальные патологические последствия подробно обсуждались почти на каждой странице этой книги.
Наблюдается ли этот порочный круг дегенерации у людей? Как уже говорилось, уровень глюкокортикоидов сильно повышается у очень пожилых людей. В главе 10 в общих чертах описаны главные доказательства того, что эти гормоны способны оказывать негативное воздействие на гиппокамп человека. Гиппокамп человека и приматов является регулятором отрицательной обратной связи для выработки глюкокортикоидов, поэтому повреждение гиппокампа связано с избытком глюкокортикоидов, так же как у грызунов. Таким образом, уже описанный порочный круг дегенерации существует и у человека, и если человек в прошлом подвергался тяжелым стрессам или принимал синтетические глюкокортикоиды при лечении каких-либо заболеваний, то вероятность прогрессирования некоторых аспектов этого порочного круга увеличивается (рис. 47).
Значит ли это, что все потеряно и что этот вид дисфункции — неотъемлемая часть старения? Конечно, нет. Двумя параграфами выше я неслучайно написал, что этот порочный круг возникает у «многих» крыс, а не у «всех». Некоторым крысам удается благополучно стареть в том смысле, что у них этого порочного круга не возникает, так же как и у многих людей — их счастливые истории описаны в последней главе этой книги.
Таким образом, еще не совсем ясно, актуальна ли ситуация с «глюкокор- тикоидной нейротоксичностью» для процесса старения мозга человека. К сожалению, в течение ближайших лет мы вряд ли получим ответ на этот вопрос, поскольку этот предмет трудно изучать применительно к людям. Однако основываясь на наших знаниях об этом процессе у крыс и обезьян, можно сделать вывод, что токсичность глюкокортикоидов является поразительным примером того, как стресс может ускорить старение.
