В начальный период деятельности Академии наук особенно интенсивное развитие получили точные и естественные науки — математика, механика, физика, астрономия, биология, химия. Так, одним из крупнейших математиков XVIII столетия Л. Эйлером за годы работы в Академии было опубликовано около 450 работ по гидравлике, теории упругости, логике, теории акустики, природе света; получены значительные результаты в теории обыкновенных дифференциальных уравнений, разработаны принципы конструкции оптических стекол, теория чисел, ставшая самостоятельной математической наукой. Работами Д. Бернулли были заложены основы гидродинамики и кинетической теории газов, разработаны численные методы решения алгебраических и более общих уравнений, вопросы колебания маятников, сжатия металлов и стекла, внесен вклад в теорию вероятностей. Профессором Г. Крафтом были написаны первые в России работы по исследованию льдов и первый учебник физики. Большой вклад в развитие астрономии был внесен Ж. Делилем, разработавшим новый метод определения широты, наблюдавшим затмения спутников Юпитера, развивавшим учение о гелиоцентрическом строении солнечной системы. В области биологии наибольшее значение имели работы И. Дювернуа по анатомии, а также осуществленные во время Второй Камчатской (Великой Сибирской) экспедиции (1733–1743) работы И. Г. Гмелина по изучению природы Сибири и Г. Стеллера по фауне Камчатки.
Вторая Камчатская экспедиция, во время которой был открыт пролив между Азией и Америкой, явилась важнейшим предприятием Академии наук первой половины XVIII в. в области географии. Одновременно участниками так называемого академического отряда экспедиции были собраны ценнейшие материалы по природе Сибири, Камчатки, Курильских, Командорских и Алеутских островов, северо-западного побережья Америки, северной части Японии, было осуществлено картографирование северного побережья Сибири, определены географические координаты важнейших пунктов. Одним из результатов экспедиции явилось «Описание земли Камчатки» С. П. Крашенинникова.
Достижения в области гуманитарных наук в первые десятилетия существования Академии наук связаны с развитием языкознания и истории. При Академии существовал штат переводчиков, усилиями которых под руководством В. К. Тредиаковского в 1731 г. был составлен немецко-латинско-русский словарь. В 1730-е гг. были также разработаны основы правил русской орфографии. В 1735 г. в составе Академии наук было образовано Российское собрание (просуществовало до 1743 г.), перед которым были поставлены задачи создания грамматики и словаря русского языка. К 1750 г. И. А. Богдановым был составлен словарь, включавший около 60 тыс. словарных статей, которые было решено дополнить немецкими, латинскими и французскими эквивалентами, но завершена работа не была.
Начало востоковедческим исследованиям было положено академиком Г. З. Байером, изучавшим, в частности, историю скифов и историческую географию России; им же были заложены основы норманской теории происхождения Древнерусского государства. Большой вклад в развитие исторической науки был внесен Г. Ф. Миллером. С 1732 г. он издавал сборники «Sammlung russischer Geschichte», где печатались статьи, а также источники по русской истории, в т. ч. отрывки из летописей. Будучи участником Второй Камчатской экспедиции, Миллер привез из Сибири большую коллекцию исторических документов, и поныне изучаемую историками. На основании собранных документов Миллером была написана «История Сибири». В 1755–1764 гг. под его редакцией Академия наук издавала журнал «Ежемесячные сочинения», где печатались статьи по истории русского города, истории Смуты, русского летописания, русских географических открытий, археологии. Позднее Миллером были написаны первые работы по истории царствования Петра I, пугачевского бунта, русского дворянства и государственных учреждений Московской Руси.
