Если волны репрессий, прокатившиеся по Украине в начале 1930-х годов, направлялись в основном против украинцев, то «большая чистка» 1937—1938 гг. охватила собой весь Советский Союз, ударила по всем людям, невзирая на пол, возраст, национальность, партийность и т. д. Ее задачей было смести с лица земли всех реальных и предполагаемых врагов Сталина, посеять во всем советском обществе, особенно в высших его эшелонах, ощущение незащищенности, воспитать чувство полной зависимости и послушания «великому вождю». В серии сенсационных открытых судебных процессов были дискредитированы, а затем уничтожены почти все «отцы-основатели» большевизма, они же возможные соперники Сталина. Органы политического сыска, теперь называвшиеся НКВД, не покладая рук фабриковали дела о заговорах, терроризме, шпионаже, вредительстве и т. д., которые охватывали все более широкий круг людей. Наиболее распространенным приговором стал расстрел, в лучшем случае людей отправляли в сибирские лагеря — почти на верную смерть от непосильного труда, голода и лишений. Чтобы обеспечить себе достаточный запас «предателей Родины», следователи НКВД практиковали в основном два излюбленных вопроса: «Кто завербовал вас?» и «Кого завербовали вы?» В «признаниях» часто фигурировали случайные знакомые, друзья и даже члены семьи. Даже когда стала очевидной угроза войны в Европе, уничтожалась большая часть военного руководства и офицерского корпуса — единственной оставшейся базы потенциальной оппозиции.
Украина вновь стала полигоном наиболее жестоких репрессий. В отличие от чисток 1933 г., во время которых устранялись противники коллективизации и сторонники украинизации, в 1937 г. Сталин решил ликвидировать все высшее партийное руководство республики и ее правительство. Мотивы для такого решения возникли неожиданно. Вскоре после гол од о-мора Постышев неожиданно засомневался в правильности сталинского курса в Украине и даже стал проникаться ее интересами. Более того, Постышев и украинское руководство отказались доводить масштабы чисток до тех размеров, каких желал Сталин. Даже после того как Постышева убрали с Украины и сюда прибыли личные представители Сталина — Вячеслав Молотов, Николай Ежов и Никита Хрущев (август 1937 г.), коммунистическое руководство Украины (Станислав Косиор, Григорий Петровский, Панас Любченко) продолжало сопротивляться политике бесконечных чисток. В конце концов в июне 1938 г. были арестованы и расстреляны все 17 министров правительства советской Украины. Глава правительства, Любченко, покончил с собой. Погибли почти все члены политбюро и ЦК КП(б)У. Около 37 % членов коммунистической партии Украины (170 тыс. человек) были репрессированы. Как сказал Никита Хрущев, новая марионетка Москвы в Украине, КП(б)У была «вычищена до блеска».
НКВД стремился истребить целые категории людей: кулаков, священников, бывших участников антибольшевистских армий, тех, кто был за границей или имел там родственников, эмигрантов из Галичины и т. д.; массами погибали простые люди. О том, каких необъятных масштабов достигла «большая чистка», свидетельствует хотя бы найденное во время второй мировой войны в Виннице массовое захоронение (около 10 тыс. тел) местных жителей, расстрелянных в 1937—1938 гг. Не имея абсолютно достоверных данных, западные исследователи не могут установить размеры всех людских потерь от сталинского террора. По подсчетам Адама Улама и некоторых других ученых, в 1937—1939 гг. по всему Советскому Союзу было уничтожено около 500 тыс. и от 3 до 12 млн человек отправлено в лагеря. Учитывая особенности положения Украины, о которых уже упоминалось, можно предположить, что ее доля в этих жертвах была наибольшей.
К концу 1930-х почти полностью была предана забвению даже та куцая самостоятельность украинцев и других нерусских народов, которую они имели ранее. В руках Москвы сосредоточились рычаги управления всеми сферами жизни общества. Игнорируя все прерогативы, требования и протесты украинских коммунистов, Сталин руками своих личных эмиссаров типа Постышева или Хрущева правил Украиной. Республика, будучи одним из важнейших экономических регионов, не имела никакого права распоряжаться своими ресурсами, капиталовложениями, развитием промышленности и, что наиболее важно, своим сельским хозяйством. Даже в самый разгар голода украинское советское правительство не могло распорядиться ни одним пудом зерна без разрешения Москвы. Были закрыты или «идеологически обезврежены» все культурные учреждения, имевшие «украинскую специфику». Была сведена к общесоюзному ранжиру система высшего образования республики; вместо школьных учебников, разработанных при Скрипнике, также вводились общесоюзные. Процесс централизации и унификации зашел так далеко, что Сталин и его окружение уже обсуждали возможность отмены деления Советского Союза на республики.