Детство великого ученого прошло в Сибири. Его отец, Иван Павлович Менделеев, родился в небольшом селе Тихомандрицы Тверской губернии в семье священника Соколова. По бытовавшей тогда традиции, дети священников брали разные фамилии. Ивану Павловичу досталась фамилия соседских помещиков Менделеевых.
Окончив духовную семинарию в Твери, Иван Павлович поступил на филологическое отделение Главного Петербургского педагогического института. В 1807 году он был назначен учителем философии, изящных искусств и политической экономии в городе Тобольске. В 1809 году женился на Марии Дмитриевне Корнильевой.
Мария Дмитриевна происходила из просвещенной купеческой семьи. Ее дед в 1789 году открыл при своей бумажной мануфактуре частную типографию. В ней издавались первые в Сибири периодические издания. Печатное дело продолжил отец Марии Дмитриевны, Дмитрий Васильевич Корнильев. Но указ 1796 года о закрытии вольных типографий нанес серьезный удар по семейному делу. В 1802 году фабрику пришлось продать. Тяжелая болезнь Дмитрия Васильевича довершила разорение. Последние годы жизни он жил в семье Менделеевых. От былого успеха осталась только шикарная, одна из самых лучших в Сибири, библиотека.
Педагогическая карьера Ивана Павловича Менделеева складывалась благополучно, но при этом пришлось совершить несколько дальних переездов. В 1818 году он стал директором училищ Тамбовской губернии, затем жил и работал в Саратове, и, наконец, в 1827 году семья Менделеевых вернулась в Тобольск, где Иван Павлович получил должность директора Тобольской классической гимназии.
27 января 1834 года в семье родился сын, получивший имя Дмитрий. До этого Мария Дмитриевна родила шестнадцать детей, но восемь из них умерли вскоре после рождения. Еще до рождения Дмитрия умерла семнадцатилетняя дочь Мария, а затем еще две дочери, о которых у ученого сохранились только смутные детские воспоминания. Дмитрий стал последним ребенком в семье. В год рождения Дмитрия Ивана Павловича постигло несчастье. В результате прогрессировавшей катаракты он потерял зрение. Теперь вместо солидного жалованья Иван Павлович получал только более чем скромную пенсию, которая не могла удовлетворить потребности большой семьи. Впоследствии, в 1836–1837 годах, ему была сделана операция в Москве, и зрение вернулось. Но продолжить работу он уже не смог.
Семья была вынуждена перебраться в село Аремзянское. Здесь располагалась стекольная фабрика, принадлежащая Василию Дмитриевичу Корнильеву, брату Марии Дмитриевны. Сам владелец фабрики жил в Москве, и разрешил сестре управлять фабрикой, что дало семье средства к существованию. В Аремзянском прошли первые пять лет жизни Дмитрия. В 1838 году жизнь будущего светила науки подверглась серьезной опасности: мальчик перенес тяжелую форму оспы. В следующем году семья вернулась в Тобольск: Дмитрий и его брат Павел должны были готовиться к учебе в гимназии.
В 1841 году Дмитрий поступил в Тобольскую классическую гимназию. Пожалуй, самым примечательным учителем в гимназии был Петр Павлович Ершов, знаменитый автор сказки «Конек-Горбунок», прочитав которую Пушкин сказал: «Теперь этот род сочинений можно мне и оставить». Интересно, что сам Ершов был в свое время учеником Ивана Павловича и многие годы оставался другом семьи Менделеевых. Дмитрий не выделялся способностями среди своих сверстников, но вскоре стало заметно, что мальчик имеет склонность к физике и математике.
Детство Дмитрия Менделеева совпало по времени с пребыванием в Сибири декабристов. В 1847 году его сестра Ольга вышла замуж за ссыльного Николая Васильевича Басаргина. Гимназист Дмитрий много общался с декабристом, а после нередко с ним переписывался. В том же 1847 году произошло и печальное событие: мальчик потерял отца.
В 1848 году фабрика, которой продолжала управлять Мария Дмитриевна, сгорела. Восстанавливать ее не стали. Дело в том, что вдова Менделеева твердо решила дать сыну хорошее высшее образование. Между тем по существовавшим тогда правилам Дмитрий мог учиться только в Казанском университете, к которому относилась Тобольская гимназия. Мать же решила, что ее сын должен учиться в Москве. Она рассчитывала на поддержку своего брата. Василий Дмитриевич Корнильев был управляющим князей Трубецких. Кроме того, он был хорошо известен в среде московской интеллигенции. В его доме часто собирались известные ученые, писатели, художники. Гоголь, Баратынский, Федотов, Павлов, Сергей Львович Пушкин (отец поэта) были частыми гостями Корнильева.