Спокойное течение жизни было прервано в 1756 году ожесточённой Семилетней войной. Основную тяжесть её вынесла на себе Пруссия, которой пришлось одновременно воевать против Франции, Австрии, Саксонии, Польши, Швеции и России. Соединившись все вместе, они могли выставить против Фридриха около 500 тысяч солдат. Однако союзники действовали несогласованно, порознь друг от друга на широком фронте. Быстро перебрасывая войска из одного места в другое и нанося стремительные удары, Фридрих не только поначалу отражал все их нападения, но и сумел одержать целую серию блистательных побед, которые повергли в изумление всю Европу.
В 1757 году король во главе 56-тысячной армии вступил в Саксонию и без труда занял Лейпциг. Саксонская армия Августа III была окружена пруссаками в её лагере. Сделав несколько бесплодных попыток прорваться, саксонцы сдались на милость победителя. Вслед за тем Фридрих двинулся против Австрии, в мае подступил к Праге и в упорном сражении у её стен нанёс австрийцам полное поражение. Однако новая битва в июне при Колине закончилась для пруссаков неудачей. Фридрих потерял до 14 тысяч своих лучших солдат и принуждён был прекратить осаду Праги. Поражение было отчасти сглажено блестящей победой над французами, которую король одержал в ноябре при Росбахе, и не менее замечательным успехом в бою с австрийцами у деревни Лейтен в декабре того же года. Французы потеряли 17 тысяч убитыми, австрийцы — 6 тысяч убитыми, а также 21 тысячу пленными и всю артиллерию. Вскоре был захвачен Бреславль, где сдалось в плен ещё 18 тысяч австрийцев.
Оставив австрийский фронт, Фридрих поспешил в Восточную Пруссию, в которой разворачивалась русская армия. В августе 1758 года произошло кровопролитное сражение у Цорндорфа. Русские были разбиты во многих местах, но упорно не желали отступать. Только темнота положила конец сражению. Пруссаки потеряли до 13 тысяч человек, русские — около 19 тысяч. Год спустя, в августе 1759 года, у деревни Кунерсдорф состоялось новая битва, завершившаяся на этот раз полным поражением Фридриха. На поле боя осталось 20 тысяч его солдат. В октябре 1760 года русские внезапным ударом захватили Берлин. Впрочем, они даже не думали удерживать за собой этот город. Через несколько дней, взяв 2 миллиона талеров контрибуции, русский отряд отступил. Фридрих в это время вёл тяжёлую войну в Саксонии против австрийцев и одержал над ними очень трудную победу на берегах Эльбы.
В 1761 году король с 50-тысячным корпусом отступил к укреплённому лагерю у Бунцельвица. 135-тысячная русско-австрийская армия со всех сторон окружила прусский лагерь, стараясь пресечь подвоз продовольствия. Положение пруссаков было очень тяжёлым, но Фридрих упорно оборонялся. Чтобы поднять дух войска, он день и ночь был со своими солдатами, ел одну с ними пищу и часто спал у бивуачного костра. К счастью для него, союзники постоянно ссорились друг с другом и не смогли сделать ничего замечательного. Между тем в январе 1761 года умерла русская императрица Елизавета Петровна. На российский престол взошёл Пётр III, который никогда не скрывал своих горячих симпатий к Пруссии и её королю. Едва приняв власть, он поспешил заключить перемирие. В апреле был подписан и самый мир. В следующем месяце примеру России последовала Швеция. Фридрих стянул все свои силы против австрийцев и вытеснил их из Силезии. Осенью заключили между собой мир Великобритания и Франция. Мария Терезия не в силах была продолжать войну в одиночку и тоже склонилась на переговоры. 16 февраля 1763 года был подписан Губертусбургский мир, положивший конец Семилетней войне. Все державы согласились сохранить в Европе довоенные границы. Силезия осталась за Пруссией. Хотя война не принесла Фридриху территориальных приобретений, она создала ему громкую славу по всей Европе. Даже во Франции и в Австрии у него было множество восторженных сторонников, заслуженно считавших прусского короля лучшим полководцем своего времени.
