Несколько лет Иссер добросовестно трудился в кибуце, где выучил иврит. Там же вступил в секретную еврейскую армию — Хаганах, а с началом Второй мировой войны поступил на службу в подразделение береговой охраны британской армии. Его приметил Исраель Амир, шеф ШАИ, разведслужбы Хаганах. Иссер быстро продвигался по службе и вскоре возглавил так называемый «еврейский» отдел ШАИ. Работа была нелёгкой, приходилось бороться как с правыми, так и с левыми экстремистами внутри еврейского движения. Иногда борьба приобретала братоубийственный характер.
Конкурентом Иссера Гареля был другой Иссер, по фамилии Беер, отличавшийся от первого огромным ростом. Их так и называли «Иссер Маленький» и «Иссер Большой». Гарель вскоре попал в подчинение Бееру, возглавившему все израильские спецслужбы, и получил задачу создать Шин Бет — генеральную службу безопасности.
Ошибки «Иссера Большого» и умелое использование их Иссером Гарелем привели к тому, что Беера в начале 1949 года отстранили от власти. Его обвинили в изготовлении фальшивок и «торопливости», в результате которой было казнено несколько ветеранов сионистского движения.
Иссер Гарель, пользуясь падением Беера, расширил сферу деятельности Шин Бета и в 1952 году возглавил новую специальную службу Моссад (это название — сокращённый вариант полного наименования «Института разведки и научных задач»). В его ведение по настоянию главы правительства Бен-Гуриона были включены и «специальные задачи», не входящие в компетенцию других спецслужб.
Гарель пользовался постоянным дружеским расположением и поддержкой первого премьер-министра и министра обороны Израиля Д. Бен-Гуриона. Оба они начинали свою карьеру в 1948 году и закончили её в 1963-м.
Шефом Моссада Иссер Гарель был с сентября 1952 по март 1963 года и фактически направлял всю работу израильской разведки. Одной из его главных задач было установление тесного сотрудничества с ЦРУ, и он справился с ней, главным образом благодаря тому, что через Моссад поступала в ЦРУ ценнейшая информация о Советском Союзе.
С 1955 года Иссер Гарель установил контакты и с французскими спецслужбами, когда израильская разведка начала снабжать французов информацией о планах Фронта национального освобождения (ФНО) Алжира и его союзников (имеется в виду Египет). Этот контакт поддерживал в Париже Яаков Кароза, который представлял Моссад и являлся доверенным лицом Иссера Гареля.
Правда, в самом Алжире, где Гарель намеревался создать широкую разведывательную сеть, его старания не увенчались успехом. После победы ФНО значительная часть еврейской общины, в том числе и потенциальная агентура, вынуждена была эмигрировать из Алжира. Единственным союзником Израиля среди арабских стран тогда осталось Марокко. Начиная с 1954–1955 годов, ещё до обретения Марокко независимости, Гарель сумел создать в стране две различных разведывательных сети — «нормальную» разведсеть Моссада и специальную разведсеть по организации самозащиты и эмиграции евреев в Израиль. В октябре 1959 года Гарель тайно посетил Марокко, а в самом начале 1963 года министр внутренних дел Марокко Уфкир нанёс ему ответный визит. Это тот самый Уфкир, который два года спустя стал организатором похищения и убийства в Париже лидера марокканской оппозиции Бен Барки.
Некоторые операции, проведённые Моссадом в годы, когда им руководил Иссер Гарель, вошли в историю разведки.
Одной из них стало похищение Адольфа Эйхмана, человека, ответственного за гибель миллионов евреев, бывшего начальника отдела IV-B-4 РСХА фашистской Германии.
Он скрывался в Аргентине под чужим именем, но ни его нового имени, ни местопребывания израильская разведка не знала.
В 1957 году поступила кое-какая информация. Некий Л. Херман, слепой еврей, проживавший в Буэнос-Айресе, сообщил, что его дочь встречалась с молодым человеком, которого звали Николас Эйхман. Было известно, что у Адольфа Эйхмана есть сын Николай. Это уже была кое-какая наводка. Узнали адрес Николаса и установили за домом наблюдение. Но, видимо, Эйхман что-то почувствовал, и вся семья скрылась.
Только почти через два года удалось установить новый адрес этой семьи и выяснить, что Адольф Эйхман скрывается под именем Рикардо Клемента. За домом установили круглосуточное наблюдение.
Можно было бы схватить «Рикардо Клемента», отвезти его в ближайший лес и, прочитав приговор, пристрелить, как было сделано со многими другими. Но, во-первых, требовалось установить, тот ли он Адольф Эйхман, которого ищет разведка, а во-вторых, правительство дало строгий приказ: доставить Эйхмана в Израиль и там судить по всем правилам.
Случай убедиться, что «Рикардо Клемент» — это настоящий Эйхман, вскоре представился. 21 марта 1960 года сотрудники наблюдения заметили, что «Рикардо» приехал домой с большим букетом, который преподнёс супруге. Его обычно небрежно одетый младший сын был в праздничном костюме. Затем из дома донёсся шум, свидетельствовавший о большом семейном торжестве.
