Долговременная регуляция зависит от синтеза новых ферментов. Индукция синтеза определяется уровнем пищевого белка. Повышение поступления белков с пищей повышает синтез всех ферментов орнитинового цикла.
Гипераммониемия – повышение концентрации аммиака в крови. Интоксикация аммиаком лежит в основе развития печеночной комы. Одной из главных причин токсичности NH3 на молекулярном уровне является его способность восстановительно аминировать α-кетоглутарат в глутамат. В результате происходит изъятие α-кетоглутаровой кислоты из ЦТК. Это может привести к замедлению регенерации оксалоацетата и, как следствие, к накоплению ацетил-КоА, а через него к кетонемии и ацидозу, а также к ослаблению потока протонов и электронов в ЦТД и снижению продукции АТФ.
Повышенная концентрация аммиака в организме приводит к активации глутаминсинтазы. При этом количество глутамата, который является нейромедиатором в ЦНС и предшественнком ГАМК, истощается. Если гиперамониемия не поддается лечению, то развиваются тяжелые нарушения психики.
Выделяют первичную (врожденную) и вторичную (приобретенную) гипераммониемию.
К настоящему времени описаны врожденные дефекты каждого фермента, участвующего в синтезе мочевины:
1. Гипреаммониемия I-го типа – дефект карбамоилфосфатсинтетазы I.
2. Гипреаммониемия II-го типа – дефект орнитинкарбамоилтрансферазы.
3. Цитруллинемия – отсутствует аргининосукцинатсинтаза.
4. Аргининосукцинатацидурия – дефект аргининосукцинатлиазы.
5. Гипераргининемия – дефект аргиназы.
6. Полная потеря активности хотя бы одного из ферментов орнитинового цикла мочевинообразования приводит в летальному исходу.
При заболеваниях печени (гепатиты) ее функции, в том числе и мочевинообразование снижается, что приводит к накоплению аммиака в организме, так как только в гепатоците присутствует весь набор ферментов для синтеза мочевины. При циррозе печени развиваются коллатерали между портальной веной и нижней полой веной, аммиак попадает в общий кровоток и вызывает интоксикацию, проявляющуюся поражением нервной системы. При усилении катаболических процессов (обширные травмы, опухоли, кахексия) – печень перегружается поступающим аммиаком, который не успевает превратится в мочевину.
Азотемия – повышенное накопление остаточного азота в крови. Остаточный азот крови – азот небелковых азотистых компонентов в сыворотке крови (мочевины, креатинина, креатина, мочевой кислоты, индикана, аминокислот, аммиака). Так как 85% его составляет азот мочевины, поэтому в клинике исследуют не суммарный остаточный азот, а уровень мочевины. Повышение уровня мочевины в крови называется уремия. Уровень мочевины в крови зависит от соотношения процессов ее синтеза и выведения из организма. Выделяют ретенционную и продукционную азотемию (уремию).
Ретенционная азотемия наступает в результате недостаточного выделения с мочой азотсодержащих продуктов (в основном мочевины) при их нормальном поступлении в кровяное русло. Ретенционная азотемия, в свою очередь, может быть почечной и внепочечной. При почечной ретенционной азотемии увеличение количества остаточного азота в крови происходит за счет ослабления экскреторной функции почек (острая и хроническая почечная недостаточность). Внепочечная ретенционная азотемия может возникнуть в результате тяжелой недостаточности кровообращения, снижения артериального давления и уменьшения почечного кровотока (при профузных кровотечениях, травматическом шоке, пороках сердца). Нередко внепочечная азотемия является результатом наличия препятствия оттоку мочи после ее образования в почке (камни и опухоли мочевого пузыря или мочевыводящих путей).
Продукционная азотемия возникает при избыточном поступлении азотсодержащих веществ в кровь, как следствие усиленного распада тканевых белков. Функция почек при этом, как правило, не нарушена.
Метионин – незаменимая аминокислота. Метильная группа метионина – мобильный одноуглеродный фрагмент, используемый для синтеза ряда соединений. Перенос метильной группы метионина на соответствующий акцептор называют трансметилированием, имеющим важное метаболическое значение. Метильная группа в молекуле метионина прочно связана с атомом серы, поэтому непосредственным донором одноуглеродного фрагмента служит активная форма аминокислоты.
Рисунок 25.1. Обмен метионина.
