Поскольку Сан-Томе находился так далеко от Европы, а смертность отправленных туда европейцев от тропических болезней была очень высокой, хотя и не такой высокой, как в Бенине, самой большой первоначальной задачей при создании новой колонии было заселение острова, чтобы сделать его экономически жизнеспособным. Для этого Лиссабон частично использовал депортацию на остров дегредадос (заключенных), проституток и других "неугодных", а также отправил туда до двух тысяч еврейских молодых людей, которые должны были принять новые имена и жить там как так называемые новые христиане, то есть новообращенные и недобровольно обращенные в эту религию. Сохранившиеся документальные свидетельства этого периода весьма скудны, но, судя по ним, до шестисот из еврейских новоприбывших погибли вскоре после своего прибытия на остров. Оставшиеся, однако, составили важную часть совершенно нового и важного социального гибрида, возникшего как побочный продукт португало-африканских контактов в начале торговли золотом и рабами : Креольская культура. * Это еврейское население, по-видимому, сыграло важную роль в инновациях Сан-Томе в производстве сахара и в последующей коммерциализации сахара в Европе. С самого начала Лиссабон позаботился о поставке африканских женщин для удовольствия и удобства поселенцев, а также с целью размножения новых колонистов. Кроме того, креольские народы, смешанные по расовому признаку и говорившие на новых языках и диалектах, возникших в результате смешения их разнообразных корней, сыграли важнейшую роль в создании новой, охватывающей океан цивилизации атлантического мира. Тем самым они стали еще одним важным кирпичиком в нашем возвышающемся здании современности, но первым местом, где мы рассмотрим этот феномен, будет Эльмина, к которой мы вскоре вернемся, а не Сан-Томе.
Сан-Томе начал отправлять свои первые партии рабов в Эльмину еще до конца XV века. Раннее движение людей по этой трассе, по-видимому, было обусловлено в основном торговлей рабами с Бенином. Но в первые два десятилетия XVI века Конго стал ведущим источником связанной рабочей силы для Эльмины, а к 1530-м годам из Конго через Сан-Томе отправляли рабов в Новый Свет, а также на процветающие рынки чернокожей рабочей силы в Лиссабоне и Севилье. С точки зрения португальцев, преимущество Конго заключалось в большей близости к новому форпосту в Сан-Томе, чем Бенина. Лидеры Конго, который стал первым и единственным крупным африканским государством в XV-XVI веках, искренне принявшим христианство, также сотрудничали с португальцами в политическом плане, по крайней мере, на первых порах. Торговля рабами на континенте, начавшаяся почти сразу после заселения Сан-Томе, была настолько прибыльной, что европейские деграданты, отправленные туда на условиях кабального рабства, быстро начали пытаться бежать с острова, чтобы на африканский материк и заняться нелегальным бизнесом за свой счет.
В 1504 году 900 рабов были отправлены из Сан-Томе для продажи в Эльмине, а к началу 1520-х годов остров ежегодно ввозил с африканского материка около 2000 порабощенных людей и из года в год отправлял примерно четверть этих невольников для торговли с аканами Золотого берега во время рейсов невольничьих судов, которые Португалия по закону должна была совершать каждые пятьдесят дней. Остальные, примерно 1500 африканцев, приобретенных в Конго и его окрестностях, были проданы в Новый Свет или в Европу. Хотя этот предписанный ритм соблюдался только на практике, он привел в движение некоторые из самых печально известных инноваций в современном рабстве. К ним относятся безжалостная упаковка связанных рабов на кораблях, скудное питание рабов в море и резкий перекос цен в пользу невольников в возрасте от подросткового до двадцатилетнего. Молодые рабы ценились за производительность труда и, в случае с женщинами, за плодовитость. Учитывая ужасные условия перевозки, последним критерием была способность выжить в барраконах, или острогах, где рабы содержались в ожидании отправки на далекие рынки. В последующие столетия, по мере того как европейская зависимость от рабского труда распространялась из Бразилии и Испанской Америки в Карибский бассейн и Северную Америку, такие загоны появлялись почти на всех крупных рынках работорговли вдоль побережья Западной и Центральной Африки.