В 1120/1121 г. Герард скончался. Его преемником стал Раймонд дю Пюи, первым из руководителей госпитальеров принявший титул Магистра (magister). Со временем Орден был преобразован в военную организацию по образцу западноевропейской феодальной системы, не отказываясь в то же время от своей изначальной, чисто благотворительной задачи. Благодаря щедрым пожертвованиям и земельным пожалованиям, Орден приобрел обширные владения и даже целые провинции, как на Западе, так и на Востоке. Совместно с Орденом тамплиеров рыцари Святого Иоанна стали важнейшими протагонистами идеи Священной войны во имя Веры. Они силой оружия боролись с враждебной мусульманской верой на восточных землях, отнятых магометанами у христиан. Этим объясняется готовность, с которой феодальная Европа оказывала рыцарям-монахам финансовую и военную поддержку. Рыцари Белого Креста (иоанниты), рыцари Красного Креста (тамплиеры-храмовники), рыцари Зеленого Креста (лазариты), рыцари Черного Креста (тевтоны) и другие были мечом в руках Запада, при помощи которого тот завоевывал себе на Востоке новые земли, позднее удерживал свои восточные владения, а еще позднее – защищал Европу от завоевания ее исламскими ордами. Орден Святого Иоанна владел многочисленными военными опорными пунктами (сегодня мы сказали бы – военными базами) в Сирии и Палестине, в Акре, Иерусалиме, Кесарии, Капернауме, Иерихоне, Аскалоне, Маргате и Краке.
Несмотря на прилагаемые ими поистине титанические усилия, западным европейцам удалось продержаться на Ближнем и Среднем Востоке не более двух столетий. Столкнувшись с новым военно-религиозным подъемом среди арабов и тюрок, крестоносцы постепенно утратили все находившиеся в их руках городские центры и военные крепости. Рыцари-монахи участвовали в их обороне, отступая последними, как того требовала их миссия. За окончательным падением Иерусалима и Аскалона в 1247 г. последовала сдача знаменитой крепости Крак де Шевалье в 1271 г. и потеря Маргата в 1281 г. Последним оплотом франкского владычества в Палестине осталась Акра (Аккарон, Аккон или Птолемаида), попавшая в руки мусульман в 1291 г. после ожесточенного сопротивления. При штурме Акры были перебиты все тевтонские рыцари и рыцари Святого Лазаря и погиб Великий Магистр тамплиеров. Горстке уцелевших иоаннитов во главе со своим тяжело раненым Великим Магистром Жаном де Вилье удалось бежать на остров Кипр и обосноваться там близ Лимассола.
Однако на Кипре иоанниты оказались в стесненных обстоятельствах, ибо были вынуждены признать себя подданными «франкского» короля «Кипра, Иерусалима и Армении» и лишились свободы действий. В 1306 г. «рыцарям Кипра» (как иоанниты стали называться после объединения с рыцарями другого военно-монашеского Ордена – Святого Самсона), однако, представилась возможность основать новую резиденцию своего Ордена в месте, которое в большей мере соответствовало их представлениям о независимом существовании, чем Кипрское королевство. Великий Магистр рыцарей Кипра, Фульк де Вилларе, вступил в переговоры с генуэзским феодалом Виньоло де Виньоли, формально являвшимся ленником византийского автократора на Додеканесе (а в действительности больше промышлявшим морским разбоем), с целью овладения о. Родос. Иоанниты планировали использовать Родос, расположенный недалеко от палестинского побережья, как базу для последующего возвращения Ордена в Иерусалим. Договор, заключенный между генуэзским корсаром и «рыцарями Кипра», предусматривал, что де Виньоли, после захвата Родоса госпитальерами, сохранит за собой одну треть территории острова, а к Ордену Святого Иоанна отойдут остальные две трети территории Родоса, остров Лерос и одна треть территории острова Кос.
Заручившись поддержкой короля французского Филиппа Красивого, короля Английского, папы римского, короля неаполитанского Карла II и Генуэзской республики,
