В 81 г. до н. э., после краткого правления прямого римского ставленника Птолемея XI, царем становится побочный сын Птолемея IX (возможно, от женщины из пресловутого мемфисского рода; его брат стал править Кипром, провозглашенным независимым царством). Следующий Птолемей XII, известный как Авлет («Флейтист», из-за его любви к музыке и агонам; 80–51 гг. до н. э.) правил в условиях, когда сама его легитимность находилась под сомнением не только вследствие его происхождения, но и благодаря завещанию Птолемея X в пользу Рима, формально принятому этим государством.
Сторонники аннексии Египта имелись среди римских популяров; Кирена уже состояла под контролем Рима с начала I в. до н. э., а в 75 г. до н. э. стала провинцией. Урегулирование отношений с великой державой, наращивающей владения в Азии, стало главной задачей Птолемея XII: одним из его заступников в Риме был лидер оптиматов Цицерон, однако официальное признание его легитимности последовало (судя по всему, за огромную взятку) в 60 г. до н. э., по закону, проведенному триумвирами. Вскоре после этого (58 г.) Рим аннексировал Кипр, и возмущение в Александрии заставило Птолемея XII бежать в Италию. В Египет он вернулся, опираясь на римские войска, в 55 г. до н. э. и через некоторое время возвел в ранг соправительницы свою дочь от брака с египтянкой — знаменитую Клеопатру VII, становящуюся ключевой фигурой египетской политики 40-30-х годов I в. до н. э. Помощь Цезаря в ее противостоянии с партией ее брата Птолемея III, ее близость и политический союз с диктатором, а затем с Марком Антонием — эпизоды, ставшие знаменитыми благодаря множеству посвященных им художественных произведений. Сын Клеопатры от Цезаря (Цезарион; род. в 47 г. до н. э.) стал ее соправителем; а в 30-е годы именно в опоре на Египет Марк Антоний пытался обустроить в Восточном Средиземноморье и Малой Азии сложную эллинизированную структуру, находившуюся под его личной властью.
Поражение Антония в морской битве при Акции (31 г. до н. э.), оккупация Египта Октавианом (30 г. до н. э.) и гибель Клеопатры стали концом не только династии Птолемеев, но и эллинистической эпохи в целом.
Римские принцепсы первыми из завоевателей, прочно овладевших Египтом в I тысячелетии до н. э., отнеслись с принципиальным равнодушием к его политической и религиозной традиции и, исключая немногие эпизоды, не придавали значения поднесенному им статусу фараонов. Поддержание сакральной власти земного правителя оказалось невозможным для египтян хотя бы на уровне правдоподобной фикции. В то же время римлянам показалась громоздким и дорогостоящим бременем унаследованная от Птолемеев государственная экономика Египта (хотя формально он стал личным владением принцепсов): на протяжении полутора-двух веков они постарались разделить ее на частные владения египтян, объединенных для удобства в управлении и налогообложении в подобия полисов. Возникновение этих квазиобщин и их специфически эллинизированного уклада жизни в сочетании с исчезновением власти царя-ритуалиста размыло устои культурной традиции, не прерывавшейся в Египте с эпохи энеолита. Под властью римлян Египет окончательно превращается в часть античного мира, а наследие его цивилизации продолжает существование еще несколько веков лишь изолированными островками или на уровне реминисценций.
Крупнейшим из эллинистических государств было царство Селевкидов. Первоначально его ядро составила Вавилония, которую Селевк получил во владение в 321 г. до н. э., видимо, в награду за участие в заговоре и убийстве Пердикки. В 316 г. до н. э. он был вынужден бежать из своей сатрапии к Птолемею, но четыре года спустя с небольшим отрядом конницы, полученным от сатрапа Египта, вернулся в Вавилонию, где был радостно встречен местным населением. Обычно предполагается, что его методы управления резко отличались от того, что практиковал Антигон, что и обеспечило Селевку поддержку населения сатрапии.
Воспользовавшись тем, что основные военно-политические события последующего времени развертывались на западе, достаточно далеко от его владений, Селевк, собрав значительные силы, предпринимает поход на восток. В результате он превратился в хозяина огромных территорий, простиравшихся от западных границ Вавилонии и Месопотамии до Средней Азии и Афганистана. Селевк Никатор проявил мудрость, не пытаясь отвоевать земли, входившие в состав державы Александра, но к этому времени захваченные царем Чандрагуптой (бывшие индийские сатрапии и Арахосия). Он признал эти завоевания, а взамен получил от индийского владыки 300 боевых слонов.
Именно эта мощная сила обеспечила решительную победу Селевка и Лисимаха над Антигоном в 301 г. до н. э., следствием чего стало дальнейшее расширение государства Селевка. Теперь под его власть перешла большая часть Сирии и некоторые финикийские города. Разгром Лисимаха дал Селевку значительный кусок Малой Азии с немалым количеством старых греческих полисов.
