Екатерина и двор находились в Фонтенбло, и 26 марта Гиз прибыл туда с тысячей всадников. Опасаясь, что гугеноты возьмут в заложники королевскую семью, он явился, чтобы сопроводить их в Париж, где они будут в безопасности. Екатерина отказалась было, но когда герцог стал расписывать, в какой опасности находится король и другие ее дети, королева, скрепя сердце, сдалась и оставила замок на следующий же день. Екатерина понимала слишком хорошо: взяв под опеку короля, католическая группировка, возглавляемая Гизом, де факто будет диктовать законы. Конде, еще раньше объединивший силы с Колиньи и его людьми, 2 апреля взял Орлеан, где они водрузили гугенотский штандарт. Спустя несколько дней пал и Руан — горожане восстали, поддержав гугенотов. Это было ударом по гордости Гиза, ибо город находился в самом сердце его фамильных нормандских владений. А 8 апреля Конде издал манифест, где были провозглашены цели гугенотов. Заявив о своей преданности королю и королевской семье, они утверждали, что желают лишь освободить тех от влияния Гизов, которых обвинили в преступлении против закона. Они также просили, чтобы их недавно отвоеванная свобода вероисповедания была юридически гарантирована.
Екатерина, упорно не желавшая разорвать сношения с Конде, 9 июня отправилась в Тури, где встретилась с вождем мятежников. Дружески-обезоруживающе, она поцеловала его в губы, как было принято среди членов королевской семьи. Каждого из участников встречи сопровождал эскорт, состоящий из сотни человек. Гвардейцы Екатерины, в королевском пурпуре, контрастировали людьми Конде, одетыми в белое, подобно своему вождю — этот цвет был принят в гугенотской армии. Екатерина, пораженная их выбором, ибо белый традиционно считался траурным, а также цветом бедности и простоты, спросила Конде: «Мсье, почему ваши люди одеты, как мельники?» Он отвечал: «Чтобы показать, мадам, что они могут побить ваших ослов». В то время как эти двое беседовали, их охрана ожидала снаружи, и один из гугенотов написал впоследствии: «В свите королевы я увидел с десяток старых друзей, каждый был дорог мне, как брат; и они спросили разрешения у своего офицера поговорить с нами. Вскоре два отдельных строя в красном и в белом смешались, и, когда пришло время опять разделиться, у многих были слезы на глазах».
Несмотря на все попытки, Екатерина не добилась от беседы с Конде большего, чем обещание новой встречи. Она произошла спустя несколько недель, где королева встретилась и с другими вождями гугенотов. Пока велись эти бессмысленные переговоры и Екатерина пыталась удержаться на почти невозможной позиции «над схваткой», обе стороны искали помощи за рубежом. Гугеноты обратились в Женеву, к германским протестантским князьям и королеве Елизавете Английской. Изначально Елизавета предлагала себя в роли посредника между сторонами, но, так как ситуация во Франции накалялась, ей захотелось вмешаться в это дело. Поскольку Мария занимала шотландский трон, Елизавета не желала больше видеть, как Гизы доминируют во Франции. Делегаты от Конде прибыли в Англию, и 20 сентября 1562 года подписали договор в Хэмптонкорте. В обмен на Гавр, который впоследствии предполагалось заменить на Кале (что, собственно и составляло интерес королевы), она послала шесть тысяч человек, которые немедленно приступили к ремонту укреплений в Гавре.
Екатерина и члены католического триумвирата тем временем сами обратились за помощью. В первую очередь дворяне Франции были обложены тяжелым налогом: нужно было собрать 300 тысяч экю. Филипп Испанский, возликовав, что Франция, наконец, объявила полную и открытую войну гугенотам, послал Гизу 10 тысяч пехотинцев и 3 тысячи кавалеристов. Екатерина получила деньги также от папы римского, правителей Флоренции и Венеции. Швейцарские наемники и прочие иностранные войска были наняты для пополнения хорошо организованной королевской армии. Начало противостояния, ныне называемого «Первой религиозной войной», можно охарактеризовать как период особо ожесточенных бесчинств на местах, совершаемых обеими сторонами, сводящими старые счеты. В Сансе гугеноты перерезали горло монахам местного монастыря; в Туре утопили две сотни протестантов, в Анжере герцог Монпансье обезглавил тех восставших, которых сумел захватить. Ярость нетерпимых сторонников старой и новой религий разжигала еще более глубокую ненависть. Из урны в Сен-Дени украли и сожгли сердце Франциска II. Были осквернены и другие королевские могилы. Резня и смертоубийства на юге Франции оставляли целые области разоренными. В Гиени протестанты поначалу имели значительный успех, но затем Блез де Монлюк, один из прославленных сподвижников Генриха II, одержал там внушительную победу, хотя почти весь Лангедок еще оставался в руках гугенотов.
