Однако приходилось считаться и с возобновившимися с новой силой (на самом же деле никогда не утихавшими) апокалиптическими страхами. В 1527 году Папа Климент VII отдал приказ арестовать «пророка» Брандано, который утверждал, что в 1530 году турки возьмут в плен Папу, императора и короля Франции и что только тогда Бог спасет христианский мир. Это пророчество выглядело как проклятие в адрес всех христианских правителей, однако вероятно, что «пророк» хотел осудить прежде всего союз Климента VII и Франциска I, направленный против Карла V, который казался оплотом христианского мира в его противостоянии мусульманам. Похоже, что, желая умерить мрачные предчувствия тех, кто приписывал все новые политические и военные успехи турок политическому цинизму Папы, Климент VII начал с уважением прислушиваться к еврейским «пророкам» Давиду Реубени и Соломону Молхо, выдвигавшими идею совместного иудейско-христианского союза против Османской империи. Такое предложение — смелое для периода, когда кругом было так много conversos (евреев, под давлением испанской инквизиции публично отрекшихся от иудаизма и принявших христианство) — имело антииспанский оттенок и должно было нравиться Папе из рода Медичи — по крайней мере, до Камбрейского договора 1529 года. Война против неверных, без участия испанцев, могла стать благородным предприятием и интересной стратегической и политической целью. Проблема, как всегда, была в том, чтобы реализовать эти планы.
Тем не менее, средиземноморский крестоносный фронт продолжал формироваться, и те маневры, которые предпринимал папский двор, имели огромное значение. Венецианцы и германцы, и те и другие — традиционные враги Блистательной Порты, были вовлечены в военные действия на Балканах и в районе Адриатического и Эгейского морей. Венецианская республика, однако, по-прежнему занимала двусмысленную позицию. С 1523 года венецианским дожем был Андреа Гритти, проведший в Стамбуле несколько полных приключений лет и оставшийся личным другом Сулеймана. Во время своего правления он демонстрировал в его адрес уважение и восхищение.
Тем временем средиземноморский фронт был предметом беспокойства Испании и ордена Святого Иоанна. Все побережье от Гибралтара до Мессинского пролива Сицилии было под угрозой, связь была небезопасна, непрерывные нападения пиратов приводили к потере людей и грузов. В роковом 1529 году, когда османские войска осаждали Вену, греческий вероотступник, родом, вероятно, с Лесбоса, Хайр ад-Дин (позднее известный на Западе как «Барбаросса»), который уже господствовал над побережьем Марокко, занял Алжирскую крепость от имени султана.
Осада Вены и алжирская проблема побудили Папу и императора поскорее прекратить военные действия друг против друга, а Франциска I — присоединиться к ним, хотя и с крайней неохотой. В 1583 году Папа обратился к императору, итальянским государствам и Венгрии с просьбой организовать новый крестовый поход. Тем временем рыцарям-госпитальерам, изгнанным с Родоса, удалось обосноваться в Триполи. Испанцы, воспользовавшиеся затишьем в боевых действиях и осадившие Алжирскую крепость, пытались выторговать у султана мир в Венгрии в обмен на отвод своих войск от крепости. Однако Хайр ад-Дин, к этому времени назначенный великим адмиралом султанского флота, опустошив итальянское побережье до самого устья Тибра, сумел затем захватить Тунис и изгнать эмира, пользовавшегося испанской протекцией. Так мусульманская база возникла в непосредственной близости от сицилийского побережья, и христианским судам стало почти невозможно проходить через Тунисский пролив.
Таким образом, на Средиземном море теперь господствовали мусульмане, которые, кроме всего прочего, имели поддержку в виде тайного союза с королем Франции. Из этических соображений Франциск не мог осудить идеалы крестовых походов и сами походы, но был убежден в том, что всякий враг его врага Карла V должен быть его другом.
В 1535 году император приготовился со всеми своими силами напасть на Тунис, решив придать этой кампании характер крестового похода. Он доверился «Спасительному распятию», совершил паломничество в монастырь Монсеррат к Мадонне — святой покровительнице каталонских моряков и заручился поддержкой Папы Павла III, рыцарей-госпитальеров и португальцев. Флот императора (74 галеры и 330 кораблей) 16 июня подошел к берегам Туниса. Менее чем через месяц была взята крепость Лa-Гулетт, захвачена большая часть турецко-берберского флота и освобождены более 20 000 пленников-христиан. Наконец 21 июля и сам город Тунис был взят и разграблен. Утверждают, что Карл V отпраздновал затем свою победу в Риме и привез замки и засовы от ворот разграбленного города. Пока Хайр ад-Дин укрывался в Алжире, испанцы снова передали Тунис губернатору-мусульманину (их подданному), таким образом сохраняя непосредственную власть над Ла-Гулетт.
