Успех императорских армий на побережье Северной Африки сблизил двух главных врагов Карла V — Сулеймана и Франциска I. Последовал ряд договоров (капитуляции, ратифицированные в 1569 году), которые дали французскому королю разрешение выступать на османских территориях, прежде всего в Святой земле, в качестве защитника христианских общин. Дипломатические связи повлекли за собой взаимные военные обязательства; некоторые из них сохранялись в тайне. Однако совместные усилия турок и французов по вовлечению в свой тайный союз Венеции были безуспешны; политика дожа Гритти, благоприятная для его старого друга в Стамбуле, потерпела крах, и в Венеции восторжествовала сильная «партия войны», которая была настолько воодушевлена удачей армии императора, что настояла на возобновлении военных действий на море. В качестве возмездия за смену Венецией курса турки перекрыли пролив Отранто и осадили остров Корфу.
26–27 сентября 1538 года в Ионическом море рядом с Превезой, при входе в залив Арты, Хайр ад-Дин разбил папско-венецианско-императорскую морскую армаду — 95 судов, почти 60 000 человек, более 2500 пушек. Иногда утверждается, что поражение было отчасти обусловлено недостатком энтузиазма со стороны командующего объединенным флотом — генуэзца Андреа Дориа, которого не вдохновляла идея победы христиан, так как она пошла бы на пользу в основном Венеции. На самом же деле поражение при Превезе стало сигналом к концу венецианского господства над Мореей. Старый дож, которому было суждено умереть еще до окончания года, получил горькое удовольствие от того, что смог упрекнуть своих противников за их неразумную воинственность.
Христианский союз распался, не оставив следов. Через несколько лет Венецианская республика подписала с Блистательной Портой сепаратный мирный договор, по которому должна была выплатить непомерную компенсацию и уступить последние венецианские форты в Греции, как, например, Навплион и Монемвасия. В 1541 году император попытался взять реванш, осадив Алжир, оплот Хайр ад-Дина, но опять потерпел фиаско, отчасти из-за сильной бури. Султанский пират-адмирал ответил серией жестоких набегов, повергших в ужас обитателей Европы от Прованса до побережья Ионического моря. Это была его лебединая песня: вскоре, в 1546 году, он умер.
Турецкий флот располагал и другими выдающимися адмиралами, большинство из которых были вероотступниками, бывшими христианами. Стоит вспомнить хотя бы хорвата Пиале-пашу или калабрийца Луку (или Джованни) Галиени, родившегося в 1520 году и в шестнадцатилетнем возрасте похищенного берберами; он стал Улудж Али рейсом, в Италии известным под прозвищем «Очки». Со смертью Хайр ад-Дина, однако, прекратился своего рода гипноз. Карл V воспользовался ситуацией и в 1550 году напал на ал-Махдию в Тунисе, военную базу преемника Барбароссы Тургута Али, на Западе известного как Драгут. Восьмого сентября, в день Рождества Богородицы, город был захвачен, но Драгуту удалось бежать.
К этому времени угроза со стороны турецких и берберских пиратов начала всерьез беспокоить представителей церкви, которые собрались на Триентский собор. Папа Юлий III без колебаний пригрозил наследнику Франциска I Генриху II объявить против него крестовый поход, если он и впредь будет поддерживать турок и протестантов.
Тем временем на североафриканском побережье христиане продолжали терпеть неудачи. В августе 1551 года рыцари-госпитальеры были вынуждены бесславно покинуть город Триполи, который султан передал Драгуту. Христиане начали уставать и терять уверенность: Папа Павел IV, которого страшило могущество Габсбургов, даже сделал вид, что заключил устное соглашение о перемирии с Блистательной Портой. Он распустил слух о том, что получил тайное предложение вступить в союз с турками против Испании. К этому времени пиратская война на Средиземном море стала повсеместной и обоюдной. Однако даже «осторожный король» (el rey prudente) Филипп II, который взошел на испанский престол после Карла V, явно придерживался мнения, что, в конечном счете, турки далеко и что еретики и бунтари, живущие на Пиренейском полуострове, куда опаснее. Сражения в районе Средиземноморья перемежались с битвами на Балканах иногда между двумя театрами войны возникало взаимодействие. В 1560 и 1565 годах христианский флот потерпел позорные поражения близ с порта Джерба, в то время как османы делали безуспешные попытки захватить Мальту, героически защищаемую рыцарями-иоаннитами. Вместо нее османы захватили остров Хиос и крепость Сигет в Венгрии.
