Находившийся во власти Кортеса Монтесума, расправившись с некоторыми из своих вождей, пытавшихся поднять восстание, признал полную зависимость от испанского короля и обязался выплачивать ему дань (налоги). Кортес остался в столице в качестве губернатора. Для ознакомления со страной он отправил несколько экспедиций, в которых принимали участие местные чиновники-ацтеки, располагавшие картами.
Несколько месяцев спустя непредвиденное обстоятельство вынудило Кортеса покинуть Мехико. Когда экспедиция Кортеса уже готова была к отплытию, правитель Кубы Веласкес решил ее задержать. Но Кортес сделал вид, что не понял приказа и отбыл выполнять ранее полученное задание того же Веласкеса. Веласкес был очень уязвлен этим непослушанием. Его раздражение против Кортеса росло по мере того, как до него доходили сведения о блестящих успехах экспедиции.
Чтобы сместить и захватить Кортеса (в нарушение приказов вице-короля), Веласкес снарядил сильный отряд численностью в 800 человек под командой Панфило де Нарваэса. Узнав об этом, Кортес вышел навстречу своему противнику, и, неожиданно атаковав его около Семпоалы, полностью разгромил. Солдаты Нарваэса присоединились к войскам завоевателя.
Покончив со своим противником, Кортес немедленно вернулся в Мехико, где его присутствие было необходимо, так как там произошло народное восстание, вызванное беспричинным жестоким и ненужным убийством туземных вождей, справлявших свой праздник в большом храме (20 мая 1520 г.). Виновником убийства был помощник Кортеса — Альварадо. Атмосфера настолько сгустилась, что Кортес вынужден был заставить Монтесуму обратиться к своим бывшим подданным с обещанием удалить испанские войска из столицы при условии обеспечения им безопасного выхода. Но восставшие были разъярены трусостью императора и предводительствуемые вождем по имени Куитлахуак стали метать в императора стрелы и камни. Раненый Монтесума отказался от всякой медицинской помощи и, как утверждают некоторые историки, через три дня умер от ран (30 июня), хотя другие историки считают (и это нам кажется более убедительным), что он был умерщвлен испанцами вместе с другими знатными пленными.
Кортесу и его войскам оставался только один выход — оставить город, что они и сделали, преследуемые ацтеками, избравшими себе нового императора по имени Куитлахуакцин. Новый император сумел в результате ловкого нападения нанести испанцам крупные потери. Испанцы вынуждены были обогнуть озеро, у которого расположен Мехико, и отступить по направлению к долине Отумба, где их поджидало двухсоттысячное туземное войско. Бой был очень тяжелый, так как сражались уже за жизнь, а не за победу. Выиграли его испанцы.
Через несколько месяцев, получив новые подкрепления от своих соотечественников и помощь от тлашкальтеков, Кортес покорил всю территорию между Попокатепетлем и Ситлалтепетлем.
В декабре Кортес снова двинулся на столицу, где во главе оборонявшихся войск стоял уже третий император — Куаутемокцин (Гуатимосин). Только 13 августа 1521 г. Кортесу удалось после многочисленных боев сломить героическую оборону ацтеков и захватить Мехико. После падения Мехико все окрестные земли подчинились испанцам. Кортес увенчал свой триумф несколькими военными экспедициями, в результате которых были покорены области Мичоакан, Оахака, Колима, Табаско и Паиуко. 15 октября 1522 г. Кортес был официально назначен наместником короля в Новой Испании.
Новые открытия и завоевания в Центральной и Северной Америке. Кортес не довольствовался достигнутым. Свои достижения он предусмотрительно хотел дополнить разведкой тихоокеанского побережья, расширением завоеваний в юго-восточном направлении и открытием предполагаемого пролива между двумя океанами. С этим его торопили приказы испанского короля (1523 г.), очень заинтересованного в отыскании кратчайшего пути в Азию, минуя маршрут португальцев.
Кортес организовал несколько экспедиций: одна из них, под командованием Альварадо, подчинив области Тельмаптепек и Соконуско и обширный район Гватемалы, достигла в 1523 г. Кускатлана (Сан-Сальвадор); другая была направлена в Гондурас (1524 г.); начальник этой экспедиции, Кристобаль де Олид, решил объявить страну не зависимой от испанского короля. Кортесу пришлось послать специальный отряд, чтобы пресечь эти намерения. Начальник посланного отряда, Лас Касас, основал город Трухильо (1525 г.). Третья экспедиция, под начальством самого Кортеса (1524 г.), преодолев огромные трудности, прошла через Табаско, Тепетитан, Ишталу, Акалам, озеро Петен, и, достигнув реки Пельочик (где была обнаружена одна из колоний, основанных Хилем Гонсалесом), спустилась вниз по течению реки до самого устья, где основала город Нативидад. Четвертая экспедиция, во главе которой стоял Уртадо де Мендоса, безуспешно обследовала берег Дарьенского залива в поисках вожделенного пролива.