По окончании университета С. П. Боткин недолго работал под руководством Н. И. Пирогова в период Крымской войны. Затем, как тогда было принято, он провел 3 года за границей для подготовки к профессуре. В своих описаниях многочисленных посещений научных учреждений С. П. Боткин сформулировал требования к научной медицине: тесная связь с физиологией, химией и другими отраслями естествознания, в клинике – вскрытия, физиологические методы исследования, лабораторные анализы, термометрирование. Эти принципы он проводил в жизнь, став в возрасте 28 лет профессором Медико-хирургической (ныне Военно-медицинской) академии. «Для будущего врача научного направления необходимо изучение природы в полном смысле этого слова. Знания физики, химии – естественных наук – составляют наилучшую подготовительную школу к изучению научной практической медицины [69]… Приемы, употребляемые в практике для исследования, наблюдения и лечения больных, должны быть приемами естествоиспытателей» [70].
Тесно связанный в научных взглядах со своим университетским товарищем И. М. Сеченовым, С. П. Боткин большое внимание уделял физиологии, в первую очередь физиологии нервной системы. Это отметил И. П. Павлов, в молодые годы заведовавший фармакологической лабораторией в клинике С. П. Боткина. Характеризуя общее направление деятельности С. П. Боткина, И. П. Павлов говорил: «Глубокий ум его, не обольщаясь ближайшим успехом, искал ключ к великой загадке: что такое больной человек и как помочь ему – в лаборатории, в животном эксперименте. И эта высокая оценка, клиницистом эксперимента составляет, по моему убеждению, не меньшую славу Сергея Петровича, чем его клиническая, известная всей России деятельность» [71].
Большое внимание С. П. Боткин уделял заразным болезням, широко распространенным тогда в России. Ему принадлежит первое в русской медицинской литературе описание возвратного тифа.
Из клиники С. П. Боткина вышли видные ученые-медики по внутренним болезням, его прямые последователи профессор Военно-медицинской академии В. А. Манассеин (1841-1901), профессор Киевского университета Т. Покровский и многие другие, а также видные представители других медицинских дисциплин, например дерматолог А. Г. Полотебнов, инфекционист Н. Я. Чистович и др. И. П. Павлов неоднократно отмечал свою связь со школой С. П. Боткина. На трудах П. Боткина и его учеников – «Клинических лекциях» (1885, 1887, 1891), «Курсе клиники внутренних болезней» (1867, 1868, 1875) и др. – воспитывался ряд поколений русских врачей-клиницистов.
Развивая лучшие традиции отечественной медицины, С. П. Боткин, помимо лечебной и педагогической деятельности, значительное внимание уделял общественно-медицинским вопросам.
Обуховская больница для бедных, известная прежде плохой организацией работы и высокой смертностью больных, благодаря его усилиям стала образцовым лечебным заведением столицы (ныне одна из клиник Военно-медицинской академии). По его требованию в Петербурге была построена также Александровская больница для чернорабочих, ставшая филиалом клиники С. П. Боткина. По образцу этих больниц, лучших для своего времени, затем были перестроены или построены больницы в Москве, предназначенные для нуждающихся слоев населения. С. П. Боткину принадлежит большая заслуга в улучшении больничного дела в стране, а также внебольничной амбулаторной помощи. По его инициативе в 1884 г. были введены должности так называемых думских врачей – содержавшихся городской думой участковых врачей для бесплатного обслуживания нуждающегося населения и проведения противоэпидемических мероприятий. Это был первый в России и во всем мире пример участковой медицинской помощи в городах. Основной контингент думских врачей составляли выпускницы Женских врачебных курсов. С. П. Боткин основал Всероссийское эпидемиологическое общество (1865).
Многочисленные общественно-медицинские начинания, инициатором или проводником которых явился С. П. Боткин, были сильно ограничены и практически трудно осуществимы в дореволюционной России. Понимание им происходящего видно из его «Писем из Болгарии», написанных в годы русско-турецкой войны (1877-1878), в которой он участвовал: «…Россия не погибнет, она выйдет из этого затруднения, но другие деятели, другие люди будут спасать ее» [72].