В начале 66 г. народный трибун Гай Манилий внес законопроект о передаче Помпею командования на Востоке с вручением ему высшего империя (imperium maius) по отношению к другим полководцам и с правом самостоятельно объявлять войну и заключать мир. Предложение Манилия поддержал Цицерон. Несмотря на сопротивление сената, законопроект был принят народным собранием (lex Manilia).
Помпей, который только что окончил войну с пиратами и стоял в Киликии, принял остатки войск Лукулла (Глабрион бездействовал в провинции Азия). Прежде чем начать военные действия, Помпей вступил в переговоры с Митридатом. Они не дали никаких результатов, так как римский полководец требовал безусловной сдачи. Одновременно с этим Помпей вел переговоры с парфянами. Ему было важно связать Тиграна, чтобы тот не мог помочь Митридату. Парфянский царь Фраат за территориальные уступки в Месопотамии обещал Помпею напасть на Армению.
Митридат ждал Помпея в восточной части своего царства. Под сильным натиском римлян он вынужден был начать отступление. В Армении, на верхнем течении Евфрата, Помпей нагнал и разбил понтийского царя в ночном сражении. Митридат с несколькими спутниками бежал к Тиграну. Но тот не принял его: Фраат по договору с Помпеем напал на Армению, и Тигран был принужден оставить Артаксату и бежать в горы. При таких обстоятельствах он вовсе не склонен был ссориться с римлянами.
Митридат добрался до Колхиды, где провел зиму 66/65 г. Оттуда с величайшим трудом вдоль восточного побережья Понта он перебрался в бывшее Боспорское царство (65 г.). Там власть была захвачена сыном Митридата Махаром, восставшим против отца и заключившим союз с римлянами. Митридат свергнул его и заставил кончить жизнь самоубийством.
Еще раз он попытался завязать переговоры с Помпеем. И теперь они оказались безрезультатными, так как Помпей продолжал требовать личной явки Митридата. Тогда неутомимый царь принялся за подготовку грандиозного плана. Он собирался объединить варварские племена Северного Причерноморья и Дуная и вторгнуться с ними в Италию. С этой целью Митридат организовал войско в 36 тыс. человек, состоявшее частью из скифских рабов, и военный флот. Но этот план, при осуществлении которого Митридат хотел опереться главным образом на варваров, вызвал резкое недовольство греческого населения Боспора. Недовольство перешло в возмущение, когда Митридат стал вымогать у своих подданных средства для похода, применяя для этого меры самого крайнего насилия.
Первой восстала Фанагория (на Таманском полуострове). За ней последовали Херсонес, Феодосия и другие города Боспорского царства. Царь, потерявший голову от ярости и отчаяния, обрушился на своих приближенных с неслыханной жестокостью. Тогда во главе мятежников встал любимый сын Митридата Фарнак. Армия и флот перешли на его сторону; Пантикапей, столица Митридата, открыла ворота восставшим. Царь был осажден в своем дворце.
Видя, что все погибло, Митридат сначала заставил отравиться всех своих жен и дочерей, а затем сам принял яд. Но так как отрава действовала слишком медленно (говорят, что Митридат с молодых лет приучал свой организм к действию ядов), то он приказал одному из наемников убить себя (63 г.). Рим вздохнул свободно, узнав о смерти одного из своих самых страшных врагов.
Пока происходили все эти события в Тавриде, Помпей, подойдя к Артаксате, заставил Тиграна признать себя вассалом Рима и отказаться от всех своих завоеваний. Потом римские легионы вторглись в Иберию и Албанию (Азербайджан), воюя с горными племенами, союзниками Митридата и Тиграна. Огромные трудности войны в горной местности заставили Помпея прекратить поход, удовлетворившись формальным подчинением племен Закавказья. Он вернулся в Понтийское царство и довершил его покорение (64 г.). Понт, вместе с Вифинией, были превращены в единую провинцию «Вифиния и Понт». Фарнаку, в награду за измену отцу, было оставлено Боспорское царство.
Затем Помпей направился в Сирию. Там царила полная анархия, так как последний Селевкид, Антиох Азиатик, восстановленный на троне Лукуллом, не пользовался никаким авторитетом. Помпей не признавал распоряжений Лукулла и смотрел на Сирию как на владение Тиграна, которое теперь досталось римлянам по праву войны. На этом «юридическом» основании он присоединил Сирию в качестве провинции римского народа (63 г.).
Попутно Помпей вмешался в иудейские дела. В Иудее боролись за власть два претендента из династии Маккавеев: братья Гиркан и Аристобул.
Первый опирался на партию фарисеев, отражавшую интересы духовенства и ставившую целью создание религиозной организации, независимой от светской власти. В религии фарисеи являлись сторонниками ортодоксальной догматики и мелочного, чисто формального культа. Они находили известную поддержку в народных массах.
