Пенн провел всего четыре года в колонии и закончил свои дни, сидя в английской тюрьме за долги. Пенсильвания процветала, ее плодородная земля оказалась идеальной для европейских способов земледелия и культур. В Филадельфии — Городе братской любви — к 1700 г. проживало 10 000 человек. Вскоре она стала самым значимым городом в Северной Америке, отобрав пальму первенства у Бостона.
К моменту первой встречи с европейцами в северо-восточной части Северной Америки проживали две основные группы коренных жителей. Ирокезы, селившиеся вокруг озера Онтарио и залива Святого Лаврентия, были окружены с юга и запада, а также вдоль побережья Атлантического океана алгонкинами. Попав в район Великих озер, французские поселенцы объединились с гуронами, одним из близких к ангонкинам ирокезских племен. Этот союз вскоре спровоцировал конфликт с Пятью нациями ирокезов — пяти ранее враждовавшими индейскими племенами мохоков, онейда, онондага, кайюга и Сенека — на севере современного штата Нью-Йорк. Веком раньше прорицатель мохоков Деканавида и его сподвижник Гайавата убедили их объединиться в Великую лигу мира и могущества.
Хотя Лига так и не стала единым целым — пять вождей придерживались строгой автономии, она позволила ирокезам на протяжении всего XVII в. контролировать огромную территорию от Мэна до Мичигана и от Святого Лаврентия до Теннеси. С ружьями, купленными у голландских поселенцев в долине реки Гудзон, они постоянно воевали против французов и их союзников алгон-кинов. Численность союза возрастала, поскольку в племена принимались пленные, и вскоре он уже включал практически все ирокезские племена.
В 1722 г. к Лиге присоединилось племя тускароров в Северной Каролине. На протяжении XVIII в. Шесть наций сохраняли независимость, балансируя между Францией и Британией. Во время переговоров с колонистами в 1744 г. вождь онондага, разочарованный пререканиями представителей Пенсильвании, Вирджинии и Мэриленда, посоветовал им взять на заметку методы мудрых индейских предков. В конечном счете решение ирокезов выступить на стороне Британии в Войне за независимость привело их к упадку. В 1779 г. Джордж Вашингтон приказал не просто разорить их страну, но и истребить их. В результате карательной экспедиции на запад штата Нью-Йорк военный потенциал ирокезов был уничтожен.
1739 г. В Джорджии начинается «Война из-за уха Дженкинса» между Англией и Испанией. Она разгорелась из-за репрессий испанцев по отношению к английским контрабандистам, нарушавшим ограничения Испании на торговлю с ее колониями. Британцы захватили Портобело в Панаме, но наступления на Сан-Аугустин во Флориде (1740) и Картахену в Колумбии (1741) потерпели неудачу. Так же как и испанская военная экспедиция в Джорджию и Южную Каролину.
В сентябре вспыхивает восстание рабов в районе реки Стоно недалеко от Чарльзтауна. Оно было подавлено, а его руководители схвачены и обезглавлены.
1739 г. Закон о плантациях позволяет колонистам (протестантам) иностранного происхождения претендовать на британское гражданство и таким образом получать земли в Северной Америке.
1741 г. Витус Беринг возглавляет еще одну русскую экспедицию на северо-запад. На этот раз он выходит на побережье Аляски и сталкивается с враждебно настроенными индейцами тлинкитами. Беринг умирает по дороге домой.
1743 г. Квакер Джон Вулман выступает против рабства в Нью-Джерси.
Бенджамин Франклин участвует в основании Американского философского общества.
1744 г. Франция приходит на помощь к Испании, и начинается Война короля Георга, известная в Европе как Война за австрийское наследство. Отряды французов и индейцев нападают на границы Новой Англии на всем их протяжении.
1745 г. В ответ на французскую атаку Новой Шотландии военная экспедиция из Новой Англии под руководством тубернатора Массачусетса Уильяма Ширли и при поддержке британского флота захватывает самый большой город в Новой Франции — Луисбург на острове Кейп-Бретон.
1748 г. Согласно Ахенскому мирному договору, Британия меняет Луисбург на Мадрас в Индии и, таким образом, прекращает войну без расширения колоний.
С торговцами Вирджинии и Пенсильвании, доходившими на западе до Миссисипи, колонисты Вирджинии основывают постоянное поселение к западу от Аллеган, в Дрейперс-Медоу на реке Гринбрайер.
1749 г. В попытке подкрепить британское присутствие в Новой Шотландии 2500 поселенцев из Англии основывают Галифакс.
Партнеры из Вирджинии и Великобритании получают королевскую хартию на создание Компании Огайо.
Французы возводят Форт-Руй на месте современного города Торонто, строят еще один на Ниагаре и укрепляют Детройт.
