1800 г. Адамс терпит поражение на президентских выборах, но оба кандидата от республиканцев, Томас Джефферсон и Аарон Бурр, получают равное количество голосов. Бурра повсеместно воспринимают как кандидата на пост вице-президента, но он не хочет добровольно сдавать позиции. Последнее слово остается за Палатой представителей (старой и потому до сих пор находящейся под влиянием федералистов) в начале 1801 г. Федералисты отказываются решать спор 35 избирательными бюллетенями и угрожают выдвинуть собственного кандидата, пока в конце концов не избирают Джефферсона.
В июне Конгресс и президент переезжают из Филадельфии в новую столицу — Вашингтон.
Примерно в это время началось прокатившееся в течение следующих десятилетий по всем сельскохозяйственным районам страны, особенно на границах, религиозное возрождение, известное как второе Великое пробуждение. Оно значительно увеличило паству методистской и баптистской конгрегаций как среди чернокожего, так и среди белого населения.
Сентябрьский Договор в Морфонтене положил конец «квазивойне» и возобновил торговые отношения с Францией. США и Франция оставались не связанными каким-либо соглашением. По секретному Договору Сан-Ильдефонсо, который был раскрыт США только в 1801 г., Испания отдала Луизиану к западу от реки Миссисипи наполеоновской Франции.
1801 г. Непосредственно перед переходом власти в стране к администрации Дефферсона федералисты назначают Джона Маршалла председателем Верховного суда США и проводят Судебный закон. Этот закон был аннулирован и заменен республиканцами в 1802 г. К 1805 г. в результате столкновений между Верховным судом и судами, находившимися под влиянием республиканцев, Верховный суд был обязан поддерживать правительство и в то же время сохранять независимость от него.
Паша Триполи, один из средиземноморских пиратов Варварского берега, объявляет войну США за неуплату дани. Окрепший морской флот США блокирует Триполи до подписания договора в 1805 г.
1802 г. Конгресс отменяет все акцизные налоги, включая налог на алкогольную продукцию, и возвращает Закон о гражданстве 1795 г. с необходимым сроком проживания 5 лет.
В связи с курсом по переведению вооруженных сил на профессиональную основу 4 июля на севере Нью-Йорка была открыта Военная академия «Вест-Пойнт» для саперов и артиллеристов.
1803 г. Встревоженный слухами о планах Наполеона основать колониальную империю в Америке, и снова перекрыть реку Миссисипи, что лишит 60 % американской продукции доступа к морю, Джефферсон отправляет дипломатического представителя с 10 млн долл, во Францию, надеясь выкупить Новый Орлеан и обе части Флориды. Вместо этого Наполеон, увязший в войне с Британией и вынужденный подавлять восстание рабов в Сан-Доминго, соглашается продать всю Луизиану на запад от Миссисипи за 15 млн долл. Джефферсон и республиканцы ухватились за возможность совершить крупнейшую в истории США сделку, известную как Луизианская покупка, несмотря на беспокойство относительно ее конституционности. Федералисты были встревожены тем, что республиканцев потрясет присоединение такой огромной территории без законов и потенциальных рабовладельческих штатов. Некоторые из них даже размышляли об отделении Новой Англии и Северо-Востока.
Регион Огайо, первым вышедший из состава Северо-восточной территории, принят в союз на правах семнадцатого штата. В 1802 г. акт Конгресса, разрешивший Огайо начать подготовку к приобретению статуса штата и вступить в союз, также дает разрешение на строительство пути с востока на запад, который позднее стал Национальной или Камберлендской дорогой.
1804 г. Двенадцатая поправка, ответ на сложную ситуацию выборов 1800 г., вводит отдельные избирательные бюллетени для голосования за президента и вице-президента. Джефферсон переизбирается на следующий срок, а Джордж Клинтон занимает пост вице-президента, победив федералиста Чарльза К. Пинкни.
Льюис и Кларк отправляются в экспедицию.
Аарон Бурр убивает на дуэли Александра Гамильтона 11 июля.
1805 г. После того как британский суд в деле
