Новый президент Полк уже в инаугурационной речи объявил, что Республика Техас изъявила желание вступить в состав США. Он обосновал принятое конгрессом решение тем, что Техас некогда был частью Соединенных Штатов и «был неразумно уступлен иностранной державе», а сейчас «является независимым и имеет несомненное право распоряжаться частью или всей совокупностью своей территории и соединить свой суверенитет отдельного и независимого штата с нашим». Вопрос о присоединении Техаса к США, заявил президент, «находится в ведении исключительно Соединенных Штатов и Техаса». Утвержденная в одностороннем порядке аннексия Техаса привела к обострению целого ряда проблем мексикано-американских отношений, связанных, в частности, с новой линией границы между двумя государствами, отказом правительства Мексики от выплаты компенсации американским гражданам по ранее заключенным соглашениям, а также со статусом Калифорнии, куда, как были убеждены мексиканцы, устремились теперь империалистические замыслы американской администрации. В конце марта 1845 г. дипломатические отношения между странами были разорваны, а мексиканское правительство приступило к повышению боеспособности своих вооруженных сил. Одновременно на американо-мексиканской границе на юге Техаса началась концентрация войск Соединенных Штатов под командованием генерала Закари Тейлора.
Первое вооруженное столкновение противостоящих сил, явившееся следствием пограничного конфликта, произошло 25 апреля 1846 г., когда мексиканские войска перешли р. Рио-Гранде и атаковали американский форт, нанеся серьезный урон его защитникам. 11 мая президент США объявил войну Мексике, «пролившей американскую кровь на американской земле». Спустя два дня состояние войны было официально подтверждено решением Конгресса США.
На протяжении следующих двух лет военных действий войска под командованием Тейлора провели несколько удачных операций, нанеся поражение мексиканским войскам у городов Монтеррей и Буэна-Виста, и заняли значительную часть мексиканской территории. В марте 1847 г. вооруженные силы США под командованием генерала У. Скотта высадились на восточном побережье Мексики у г. Вера-Крус и после тяжелых боев заняли столицу — г. Мехико. Накал военных действий заметно снизился, и появились признаки скорого мирного соглашения.
Подписанный 2 февраля 1848 г. мирный Договор Гуада-лупе — Идальго (Treaty of Guadalupe Hidalgo) оформил переход к США около половины территории Мексики, включая ее севе-ро-западные регионы и Калифорнию, т. е. именно те земли, которые Соединенные Штаты изначально рассчитывали приобрести. 80-тысячное население этой территории было объявлено гражданами США. В качестве отступного Мексика получила 15 млн долл. Кроме того, правительство США пообещало возместить американцам долг Мексики в размере 3,25 млн долл. Техасско-мексиканская граница стала отныне проходить по р. Рио-Гранде. Не удовлетворенные таким «скромным» результатом войны американские экспансионисты требовали пересмотра условий договора, заявляя, что «мексиканцы навязали победителям договор, который был бы уместен, если бы победителем была Мексика». Но страна уже понесла серьезные потери — из 90 тыс. американских солдат 1721 погибли в боях, а св. 11 тыс. умерли от болезней и по другим причинам — и нуждалась в мире. Конгресс США утвердил заключенный договор.
Поддержанная подавляющим большинством американской общественности война с Мексикой представлялась ее сторонниками борьбой за право народа Техаса определять свою собственную судьбу, в котором ему отказывало правительство Мексики. Ее немногочисленные противники, среди которых был экс-президент США Дж. К. Адамс, считали эту войну американской агрессией, осуществленной во имя приобретения новых земель. Г. Клей заявил: «Это не оборонительная война, а война неоправданной и отвратительной агрессии». Американский поэт и философ Р. У. Эмерсон предсказывал, что Соединенные Штаты завоюют в конечном счете Мексику, но «это будет подобно тому, как человек проглатывает яд, который затем его свалит с ног. Мексика нас отравит». А Линкольн назвал войну с Мексикой «аморальной, прорабовладельческой и угрожающей национальным республиканским ценностям». В среде противников войны высказывалось убеждение, что она была развязана южными плантаторами и рабовладельцами с целью расширения ареала рабовладения. Американский философ и поэт Г. Д. Торо выступил в печати с эссе «Гражданское неповиновение», в котором призывал к протесту против войны. Со временем компромисс между сторонниками и противниками войны с Мексикой был найден в утверждении, что ни одну из сторон в конфликте нельзя считать безвинной.