В 1510 г. Рабле поступил послушником в монастырь ордена кордельеров недалеко от Анжера, затем девять лет провел в монастырях Ла Бометт и Фонтене-ле-Конт (с 1511 г.). Как и многие современники, писатель приобщился к гуманистической учености в монастырской келье. Рабле вместе со своим другом Пьером Ами изучает латинский, древнегреческий, древнееврейский языки, читает классиков вперемежку с сочинениями отцов церкви и столпов схоластики. Вскоре к Рабле и Ами присоединяются талантливый правовед Тирако и философ Амори Бушар. Кружок вступает в переписку с Гийомом Бюде, ободрившим и поддержавшим молодых людей. Гуманизм во Франции развился из таких небольших кружков, часто возникавших при провинциальных монастырях. Члены кружков вступали в переписку друг с другом, расширяя постепенно географию своих корреспондентов. Эти кружки и объединения прошли через увлечение идеями Реформации.
На известном этапе развития французского Ренессанса гуманизм и Реформация шли рука об руку. Для Рабле этот путь был именно таким: т. е. от схоластического средневекового изучения Писания к изучению критическому, что способствовало сближению с реформационными идеями, затем к всеобъемлющему изучению культурного наследия прошлого во имя познания окружающего мира («открытие земли») и самого себя («открытие человека»). Отход от такого пути оборачивался творческим кризисом, обострением внутренних противоречий, как у Маргариты Наваррской. Почву антицерковной, антитеологической сатиры, памятником которой являются книги Рабле, следует искать, однако, не в Реформации. Из Рабле также не следует делать и атеиста, хотя в зрелом творчертве он поднялся над католицизмом и над протестантством.
«Еретические» занятия Рабле и его друзей навлекли на них подозрение церковных властей. За Рабле устанавливается слежка. Открытое столкновение с властями произошло в 1523 г.: в келье Рабле произвели обыск, греческие книги были конфискованы. Пьер Ами бежал из монастыря, Рабле остался и добился возвращения книг. Однако через два года, после нового обыска, Рабле расстается с монастырем и перебирается в Пуату, где сближается с настоятелем монастыря бенедиктинцев в Майезе — аббатом Жоффруа д’Эстиссаком, не чуждым новых идей. Знакомство перерастает в дружбу, и д’Эстиссак, лицо влиятельное в своих краях, на долгие годы становится покровителем Рабле. Став чем-то вроде секретаря д’Эстиссака, следующие несколько лет Рабле проводит в разъездах по Франции. Он посещает ряд университетов, в том числе передовой университет Пуатье. Характерная черта раннего французского гуманизма — связь с провинциальными университетами (столичный — Сорбонна — оставался средоточием мракобесия и схоластики). В 1530 г. Рабле порывает с церковью, слагая с себя сан. Он обосновывается в Монпелье, где занимается медициной и вскоре объявляет собственный курс. Лекции Рабле, его методология обнаруживают в нем прежде всего гуманиста: Рабле публично комментировал анатомические сочинения Гиппократа и Галена, делая пояснения непосредственно на вскрытом трупе. И в этом он — сын Возрождения, положившего начало действительно научному изучению человека. Не будь Рабле великим писателем, он мог бы войти в историю культуры как замечательный медик. Почему Рабле покинул Монпелье, не вполне ясно; быть может, жажда знаний гнала его дальше, в новые культурные центры, не исключено также, что смелость его научной методологии могла вызвать придирки властей. Так или иначе гуманистические штудии приводят Рабле в Лион, оплот гуманизма. Богатый город, пользовавшийся относительной самостоятельностью, Лион постепенно превращался в культурную столицу страны. В первой половине века лионские издатели и типографы заметно обгоняли парижских. С Лионом связана деятельность Маргариты Наваррской, Деперье, Этьена Доле, Мориса Сева и его школы. Первые книги Рабле не случайно были изданы именно в Лионе.
Пребывание здесь Рабле было плодотворным: он работает врачом в городской больнице, как гуманист выпускает ряд научных изданий («Медицинские письма» Манарди, «Афоризмы» Гиппократа и др.); в Лионе происходит рождение Рабле-писателя: он пишет и издает «Пантагрюэля» (октябрь 1532), «Пантагрюэлевый прогностикон» и «Альманах на 1533 год» (оба в начале 1533 г.), затем «Гаргантюа» (октябрь 1534). В Лионе же Рабле знакомится с политическим деятелем, писателем — автором известных мемуаров, кардиналом Жаном Дю Белле и поступает к нему на службу.
Реакция католических кругов на появление «Пантагрюэля» была быстрой: в 1533 г. теологи Сорбонны запрещают книгу. Ответом писателя стал «Гаргантюа», это подлинное произведение «торжествующего Ренессанса», сочетающее в себе его боевой дух с присущими ему утопическими мечтами и светлыми иллюзиями.
