Но вскоре Рабле должен был распроститься со своими мечтами. В ночь на 18 октября 1534 г. разыгрывается знаменитое «дело об афишах». Королевская власть делает резкий поворот: Франциск I, недавно бывший ревнителем литературы и искусства, защитником гуманистов от нападок Сорбонны, ограничивает свободу слова. И Рабле бежит из Лиона. В июне 1535 г. он оказывается в Риме, где добивается аудиенции у папы Павла III Фарнезе, отпускающего ему грехи. Рабле снова принимает сан и в 1536 г. получает должность каноника в монастыре Сен-Мор-де-Фоссе. Но на этот раз он недолго остается в монастыре. Воспользовавшись покровительством кардинала Дю Белле, Рабле получает разрешение на медицинскую практику и работает врачом, читает курсы анатомии в Монпелье, Париже, Лионе и других городах. В 1538–1540 гг. Рабле то появляется ненадолго в том или ином городе, то исчезает на многие месяцы. Его медицинские способности признаны научным миром: он практикует в Метце, Париже, Турине. Роман Рабле переиздается, появляются анонимные его переделки в духе народных книг, популярность писателя растет. Желая оградить свои книги от нападок теологов, он переиздает в 1542 г. «Гаргантюа» и «Пантагрюэля», несколько смягчив наиболее острые пассажи. В июле 1543 г. Франциск I назначает Рабле докладчиком прошений при собственной особе. Но высокий пост и покровительство короля не гарантируют от новых нападок Сорбонны. Рабле снова скрывается. След его теряется до 1545 г. Видимо, в это время где-то в провинции писатель создает свою «Третью книгу…», которая выходит из печати в Париже в 1546 г. Теологи встретили книгу особенно яростно. Писателю не может помочь заступничество Маргариты Наваррской, и он вынужден скрываться за границей, в Метце, где его весной 1547 г. настигает известие о смерти Франциска I. Рабле опять уезжает, сопровождая Жана Дю Белле. В январе 1548 г. выходят отдельным изданием первые одиннадцать глав «Четвертой книги». Ее полный текст появляется в 1552 г. В обстановке обострявшейся идейной борьбы, которая через десять лет привела к религиозным войнам, от Рабле отворачиваются и былые друзья: Андре Тирако публично осуждает его сочинения. Парижский парламент приговаривает «Четвертую книгу» к сожжению. Травимый, но духовно не сломленный, Рабле готовит «Пятую и последнюю книгу героических деяний и подвигов доброго Пантагрюэля». Завершить ее и издать писателю не удалось — он умер в Париже 9 апреля 1553 г.
Непрерывные скитания, побеги, преследования властей и нападки богословов, не всегда надежные покровительства образованных сеньоров и порой капризная благосклонность короля — через все это пришлось пройти Рабле. Как и для многих его современников, для писателя были характерны религиозные сомнения; он не порвал до конца с католицизмом, но зло высмеял всю его догматику. В вопросах религии для Рабле на первом плане всегда оставалась этическая сторона. Как гуманист, он признавал за человеком неотъемлемое право свободного выбора; вся его жизнь была борьбой за духовную свободу. Последовательное отстаивание права на свободу воли роднит Рабле с рядом других мыслителей Ренессанса, прежде всего с Монтенем.
В дни осенней лионской ярмарки 1532 г. на переносных лотках расхожих букинистов появилась новая книжка — «Ужасающие и устрашающие деяния и подвиги достославного Пантагрюэля, короля дипсодов, сына великого гиганта Гаргантюа. Новое сочинение мэтра Алькофрибаса Назье». Книжка хорошо раскупалась, и ее издатель — предприимчивый Клод Нурри — вскоре выпустил второй тираж.
Источником книги были старинные народные сказания о веселых гигантах, а поводом к написанию — появление в Лионе весной 1532 г. одной из многочисленных народных книг «Великие и неоценимые хроники великого и огромного гиганта Гаргантюа», без торговли которыми не обходилась тогдашняя ярмарка. Об этой небольшой книжке и не вспомнили бы, не явись она поводом к созданию романа Рабле. Сюжет романа, многие его образы и речевые обороты перешли в творение гуманиста именно из народной книги. Первоначально Рабле просто намеревался воспользоваться читательским успехом этих хроник и написать их продолжение. Потому в «Пантагрюэле» заметна разноплановость, стилевая и жанровая разноголосица.
