Елена стала звать Андрея обратно в Москву, стараясь успокоить его: «Не слушай лихих людей и стой крепко на своей правде. А у нас на сердце ничего против тебя нет». Но Андрей, видя участь князя Юрия, не доверял ласковым речам и в Москву не ехал. Тогда появился новый донос, что он хочет убежать в Литву. Обеспокоенная Елена повторила свое предложение приехать, под предлогом открывшейся тогда войны с Казанью. Андрей ответил, что болен, и попросил прислать лекаря. Елена направила к нему доктора Феофила, который, возвратясь, донес, что у Андрея болезнь легкая — болячка на ляжке, а он лежит между тем в постели. Поведение Андрея усилило подозрительность Елены. Последовало новое приглашение в Москву — и опять пришел отказ. Наконец Елена потребовала от Андрея быть на Москве непременно. Андрей ответил письмом на имя Ивана, от чьего лица вершились все дела: «Ты, государь, приказал к нам, чтобы нам непременно у тебя быть, как ни есть. Нам, государь, скорбь и кручина большая, что ты не веришь нашей болезни… А прежде, государь, того не бывало, чтоб нас к вам, государям, на носилках волочили. И я, от болезни и от беды, с кручины отбыл ума и мысли». Что было у него на уме, смотрел ли он в сторону Литвы, неизвестно. Но вдруг он узнал, что его гонец с письмом схвачен по дороге, а князь Оболенский выехал в поле со многими людьми, чтобы перекрыть ему дорогу в Литву. Андрей в страхе побежал с женой и детьми в Новгород. Отсюда он разослал грамоты к новгородским помещикам, приглашая их к себе на службу: «Великий князь мал, а государство держат бояре: у кого же вам служить? Приходите ко мне — я готов вас жаловать». Многие дворяне и дети боярские подались к нему. В самом Новгороде архиепископ Макарий и наместники удержали народ от бунта.
Войско князя Оболенского преследовало беглого князя по пятам и настигло недалеко от Новгорода. Противники встали друг против друга. Андрей не решался начать битву, ибо не был уверен в своем войске (накануне его караулы поймали сына боярского, пытавшегося переметнуться к Оболенскому; на пытке он назвал такое множество сочувствующих ему людей среди воинства Андрея, что князь предпочел оставить дальнейший розыск). Он обратился к Оболенскому, прося правды. Фаворит именем Елены обещал ему прощение, если он поедет в Москву. Андрей поверил и сложил оружие. Но Елена не проявила благородства. Скорее всего, между ней и Оболенским уже существовало соглашение на этот случай. Она возмущенно заявила, что не давала никаких обещаний. На Оболенского для виду был положен государев гнев. Андрея же бросили в тюрьму, чтобы впредь такой смуты не было, а то многие московские людишки от того поколебались, — правительство Елены, как видно, не имело большой поддержки в народе. Вместе с князем были заточены его жена Евдокия и сын Владимир — их мытарства начались задолго до того, как им пришлось иметь дело с Грозным.
Внутренние усобицы перемежались с внешними войнами. Три года повоевали с Польшей и Литвой, опустошили литовские пограничные земли, сами потерпели немало и заключили перемирие на пять лет. На востоке пришлось отбиваться от казанцев, которые пограбили Костромской уезд. Собрались было и сами в гости наведаться, но тут крымский хан пригрозил: коль пойдет московский князь на Казань войною, то пусть его, хана, на Москве смотрит. Пришлось отвечать, что великий князь мира хочет. Шестилетний Иван впервые принял иностранных послов — казанцев.
Дела управления шли обычным чередом — не хуже и не лучше, чем всегда. В Москве Китай-город был обнесен рвом и каменной стеной с четырьмя башнями. На границах появились новые крепости — Мокшан, Буйгород, Балахна, Пронск; Владимир, Ярославль, Тверь, Кострома, Вологда были укреплены заново. Приняты и испомещены в разных русских землях беженцы из Литвы — триста семей. Для борьбы с порчей монеты велели поддельщикам и обрезчикам лить в рот олово и отрубать руки и выпустили в обращение новую монету, на которой великий князь был изображен не с мечом, как прежде, а с копьем, — копейку.
Казалось, жизнь улыбалась Елене — внутренние враги были повержены, внешние не особенно досаждали… И вдруг 3 апреля 1538 года, во втором часу дня, она скоропостижно скончалась. Летописи ни словом не упоминают о ее предварительной болезни; Герберштейн утверждает, что великая княгиня была отравлена боярами. В тот же день ее погребли в Вознесенском девичьем монастыре, где находилась усыпальница царских особ женского пола. В летописи не упомянуто даже, чтобы митрополит совершил над ней отпевание. Народ и бояре не выказали ни малейшей скорби. Плакали и горевали по умершей только малютка Иван да князь Оболенский.
Прошла с ее смерти всего неделя, и «боярским советом князя Василия Шуйского и брата его князя Ивана и иных единомысленных им» князь Оболенский был взят — «и посадиша его в палате за дворцом у конюшни и умориша его гладом и тягостию железной».