Накануне падения Казанское ханство одолевали бесконечные внутренние смуты. Партия, отстаивавшая собственно идеи национальной независимости, была крайне слаба; основную борьбу вели между собой сторонники московской и крымской ориентации.
Последний московский ставленник, хан Шигалей, родился в России и с шести лет жил в Касимове. На казанский престол он был возведен тринадцатилетним. У него была чрезвычайно отталкивающая наружность. Русский летописец описывает ее в следующих выражениях: «зело был взору страшного и мерзкого лица и корпуса, имел уши долгие, на плечах висящие, лицо женское, толстое и надменное чрево, короткие ноги, ступени долгие, скотское седалище» — и добавляет, что «такого им, татарам, нарочно избраша царя в поругание и посмеяние им». Казанцы недолго терпели этого уродца. В 1518 году они свергли Шигалея и призвали на престол Сагиб-Гирея, брата крымского хана Мехмет-Гирея. Воспитанный в Крыму, Сагиб-Гирей относился к казанским делам довольно равнодушно. Все его симпатии принадлежали не суровому северу, а теплому югу. Как только смерть Мехмет-Гирея освободила для него Бахчисарайский дворец, он уехал из Казани, предпочтя царствовать не на угрюмых берегах Волги, а на лазурном побережье Черного моря. Вместо себя Сагиб-Гирей оставил в Казани своего тринадцатилетнего брата Сафа-Гирея.
Во время правления Сафа-Гирея, зарекомендовавшего себя злейшим врагом русских, Казань, по словам летописца, «допекала Руси хуже Батыева разорения: Батый только один раз протек русскую землю, словно горящая головня; а казанцы беспрестанно нападали на русские земли, жгли, убивали и таскали людей в плен». Однако Сафа-Гирей не крепко сидел на престоле. В 1546 году промосковская партия выгнала его и опять пригласила в цари Шигалея. Но и тот, в свою очередь, не смог ужиться с казанцами и скоро бежал от них. В Казани вновь сел Сафа-Гирей, опиравшийся на пришедших с ним крымских татар. Первым его делом стало избиение предводителей противной ему партии: было убито более семидесяти доброжелателей Москвы.
В конце 1547 года Иван сам решил выступить в поход против Казани. В декабре он выехал во Владимир, куда приказал везти за собою пушки. Они были отправлены уже в начале января следующего года с большим трудом, по- тому что зима была теплая, вместо снега все шел дождь, и обозы с пушками тонули в грязи. В феврале царь с ратью выступил из Нижнего Новгорода и остановился верстах в восьмидесяти от города, на острове Работке. В это время наступила сильная оттепель, лед на Волге покрылся водою, много пушек и пищалей провалилось под воду, множество людей утонуло в продушинах, которых не видно было под водой. Тщетно прождав трое суток пути, царь с войском и артиллерией возвратился в Москву; вперед был отправлен лишь отряд князя Дмитрия Федоровича Бельского, которому было приказано соединиться с татарами Шигалея в устье Цивили. Бельский и Шигалей со своими отрядами подступили к Казани. На Арском поле их встретил Сафа-Гирей, но был втоптан в город передовым полком под начальством князя Семена Микулинского. Семь дней стояли воеводы под Казанью, опустошая окрестности, и возвратились домой без больших потерь. В отместку казанцы осенью напали на Галицкую волость, но были наголову разбиты на берегах речки Еговки костромским наместником Яковлевым.
А в марте 1549 года в Москву пришла весть о смерти Сафа-Гирея — напившись пьян, он расшиб себе голову. Царем казанским был провозглашен его двухлетний сын, Утемиш-Гирей, под опекой матери Сююн-Беки. Если ранее Казань долгое время могла поддерживать свою независимость благодаря малолетству Ивана, то теперь наоборот, когда Иван возмужал и обнаружил твердое намерение покончить с Казанью, в ней воцарился младенец. Казанцы пробовали снестись с крымским ханом, прося у него помощи, но казаки побили послов казанских и переслали в Москву грамоты, которые они везли в Крым.
Не видя помощи из Крыма, казанцы в июле 1549 года прислали Ивану грамоту, в которой от имени Утемиш-Гирея просили мира. Царь отвечал, чтобы прислали к нему для переговоров добрых людей; никто, однако, не приехал. Так и не дождавшись казанских послов, Иван в конце ноября выступил в новый поход с родным братом Юрием, оставив оберегать Москву князя Владимира Андреевича Старицкого.