Сложным вопросом был выбор главнокомандующего, поскольку было мало людей, подходящих на эту ответственную должность, а также в связи с напряженной политической обстановке в стране.
Андрей Курбский, говоря о Михаиле Воротынском как о крупном русском полководце, писал, что он был известен далеко за пределами Руси. При чем не только в христианских государствах, но и
Михаил Воротынский являлся Рюриковичем в XXI колене и вторым сыном удельного князя и московского боярина Ивана Михайловича Воротынского. В 1534 году Иван Воротынский вместе со своими тремя сыновьями был арестован, лишён своего удела (Воротынского княжества) и отправлен в ссылку на Белоозеро. После смерти отца Михаил был выпущен на свободу и получил треть его удела.
Знатность рода давала князю в местнической системе значительные преимущества и способствовала его военной карьере. В 1542 году с отрядом из Одоева преследовал отступающих крымцев, догнав и разбив их на Куликовом поле. В 1543 году Воротынский первый воевода в Белёве, а в 1544 – второй воевода большого полка на береговой службе и наместник в Калуге. Осенью того же года из-за местнического спора трёх князей, оборонявших южный рубеж – Петра Щенятева, Константина Курлятева и Михаила Воротынского – войску крымского «царевича» Имин-Гирея удалось разорить окрестности Белёва и Одоева, пленив многих жителей. Из-за этого Воротынского направили на воеводство в отдалённый Васильсурск.
В Казанских походах 1545–1552 годов он был одним из руководителей: в 1547 году – воевода полка правой руки, в 1549 – воевода левой руки в Ярославле, в 1552 – второй воевода большого полка. Именно взятие Казани принесло Воротынскому всеобщую известность и славу.
26 августа 1552 года он руководил частью большого полка, которая под интенсивным огнём казанцев подкатывала к городской стене туры – осадные укрепления в виде башенок. Людям Воротынского удалось в том числе отразить вылазку из города, предпринятую оборонявшимися. Подкатив туры на необходимое расстояние, Воротынский приказал рыть вокруг них окопы и оборонял захваченные позиции всю последующую ночь, в течение которой казанцы не раз совершали вылазки. Впоследствии, на позициях Воротынского русские войска установили артиллерию, которая наносила городу серьёзный урон, а военный инженер дьяк Иван Выродков соорудил 13-метровую передвижную башню. Когда казанцы совершили ещё одну крупную вылазку, завязался тяжёлый бой, в ходе которого Воротынский был легко ранен. Однако и эту атаку удалось отбить. 30 сентября, когда русские подорвали мины и разрушили большой участок городской стены, Воротынский участвовал в приступе Арских ворот и захватил участок стены, на котором со своими людьми удерживался два дня. Генерального приступа не последовало, основное русское войско лишь готовилось к нему, пока казанцы вновь укреплялись в городе. За это время Воротынский с помощью немецкого «розмысла» вывел подкоп под позицию неприятеля и взорвал её с помощью 48 бочек пороха. Когда же начался генеральный приступ, Воротынский со своим полком был в самой гуще событий. После взятия города Воротынский получил почётное задание возглавлять ту часть русской армии, которой возвращалась в Москву «полем», а за воинские заслуги при осаде и боях на улицах города был включён в состав ближней думы царя.
После непродолжительного пребывания на крымской украине, в 1553–1555 годах Воротынский находится на воеводстве в Свияжске, который тогда рассматривался ключевой стратегической крепостью для контроля над Казанью.
В последующие годы Воротынский принимал участие в обороне Русского государства на южных рубежах от крымско-ногайских набегов. В 1559 году после крупного крымско-ногайского набега на украинные земли преследовал неприятеля до Северского Донца, однако отбить полон по большому счёту не смог.
