В апреле 1905 г. началась служба святителя Серафима на посту епископа Сухумского, а с февраля 1906 г. – епископа Орловского и Севского. В Орловской епархии он деятельно проводил возрождение христианской жизни в народе. Для этой цели он распространял среди духовенства литературу, проводил частые собеседования и умножал благотворительность среди народа. Именно на Орловской кафедре он пришел к определившему всю его дальнейшую архипастырскую деятельность убеждению, что полнокровное развитие епархиальной жизни возможно лишь на основе активно действующих приходских общин. Впоследствии это свое убеждение святитель формулировал следующим образом: «Духовное… возрождение России возможно только тем путем, каким совершалось ее духовное рождение. А именно: необходимо вернуться к церковно-общественной жизни древнерусского прихода, чтобы приходская община единодушно занималась не только просвещением, благотворительностью, миссионерством, но и нравственностью своих сочленов, восстановлением прав старших над младшими, родителей над детьми, воспитанием и руководством молодого поколения». За организацию приходской жизни в Орловской епархии в 1908 г. он награжден орденом Св. Анны I степени. Свидетельством все возраставшего авторитета святителя Серафима в качестве епархиального владыки стало назначение его в 1907 г. присутствующим членом Священного синода, а в следующем году – назначение на Кишиневскую кафедру, трехлетняя созидательная деятельность во главе которой не только привела к подлинному преображению епархии, но и получила самую высокую оценку как в Священном синоде, так и у императора. Наилучшей характеристикой сделанного владыкой Серафимом в Кишиневской епархии стал высочайший указ Священному синоду от 16 мая 1912 г., обращенный к святителю. «Святительское служение ваше, отмеченное ревностью о духовно-нравственном развитии преемственно вверявшихся вам паств, – говорилось в указе, – ознаменовано особыми трудами по благоустроению Кишиневской епархии. Вашими заботами и попечением множатся в сей епархии церковные школы, усиливается проповедническая деятельность духовенства и возвышается религиозное просвещение православного населения Бессарабии. Особого внимания заслуживают труды ваши по устройству в гор. Кишиневе Епархиального Дома и связанных с ним просветительских и благотворительных учреждений. В изъявление Монаршего благоволения к таковым заслугам вашим Я… признал справедливым возвести вас в сан архиепископа. Поручая Себя молитвам вашим, пребываю к вам благосклонным. Николай». Затем он назначался епископом Тверским и Кашинским, в 1918 г. возведен в сан митрополита, назначен на Варшавскую и Привисленскую кафедру, но из-за сложившейся политической обстановки не смог отправиться к месту назначения, поселился в Москве и служил в различных храмах. Он поселился в Черниговском скиту около Троице-Сергиевой лавры, где прожил, почти не выезжая, до конца 1920 г. 12 сентября 1921 г. по приговору судебной тройки ВЧК его арестовали и поместили в Таганскую тюрьму. 25 апреля судебная коллегия ГПУ под председательством Уншлихта приговорила митрополита Серафима к ссылке в Архангельскую обл. В Архангельске митрополит прожил до конца апреля 1923 г., а затем с разрешения ВЦИК переехал в Москву, ни в каких церковных делах участия не принимал, на службу ездил в Данилов монастырь к своему духовнику архимандриту Георгию (Лаврову) и архиепископу Феодору (Поздеевскому), сам почти нигде не бывал и у себя мало кого принимал. В 1927 г. он признал митрополита Сергия (Страгородского) как единственно законного преемника патриаршего местоблюстителя митрополита Петра, равного ему по своим каноническим полномочиям, и поддержал его политику отстаивания официального признания Православной церкви государственной властью. Человек порядка, привыкший мыслить в категориях строгой иерархии, он считал восстановление централизованной власти наиболее важным делом. По отношению к власти владыка придерживался принципа: «Закон суров, но это закон». В 1928 г. он получил назначение на Ленинградскую кафедру. Ленинградская епархия к этому времени представляла собой одну из самых расколотых внутрицерковными противоречиями епархий РПЦ: более 60 из 100 действовавших в Ленинграде православных приходов вышли из-под контроля Московской Патриархии, отдав предпочтение «иосифлянскому» церковному движению, возглавляемому митрополитом Иосифом (Петровых), осенью 1927 г. выступившим против митрополита Сергия. Именно в эту оказавшуюся расколотой уже не столько в результате происков властей, сколько в результате потери духовного единства между православными священнослужителями и мирянами епархию 8 марта 1828 г. прибыл святитель Серафим в качестве нового правящего архиерея.
