Потенциал “парциальности”, который желательно должен находится между агонистом и антагонистом - то есть, на том месте, где частичный агонист должен находится на агонистическом спектре - это предмет споров, а также проб и ошибок. Идеальный терапевтический агент может производить сигнальную трансдукцию через G-протеиновые рецепторы, которые не слишком “горячие”, и все же не слишком “холодные”, но “в самый раз”, иногда именумое “Золотой серединой”. Такое идеальное состояние может варьироваться от одной клинической ситуации до другой, в зависимости от баланса между полным агонизмом и заглушенным антагонизмом, в зависимости от потребности.
В случаях, когда существует нестабильная нейротрансмиссия по всему мозгу, например, когда пирамидальные нейроны в префронтальной коре выходят из “тона”, может потребоваться найти состояние сигнальной передачи, которое стабилизирует вывод рецептора связанного с G-протеином где-то между слишком большим и слишком маленьким действием нисходящего потока. По этой причине частичные агонисты также называемые “стабилизаторами”, поскольку они теоретически имеют способность находить стабильное решение между чрезмерным наличием агонистов и полным их отсутствием (Рисунок 2-7).
Поскольку частичные агонисты оказывают меньший эффект чем полные агонисты, их также иногда называют “слабыми”, подразумевая, что частичный агонизм означает частичную клиническую эффективность. Это, безусловно, возможно в некоторых случаях, однако куда более сложным является понимание потенциальной стабилизации и “настройки”, как реализации действий этого класса терапевтических агентов, поэтому не нужно использовать термины, которые обуславливают клинические действия для всего класса лекарств, а на деле могут применяться только к некоторым отдельным агентам. Несколько частичных агонистов используются в клинической практике (Таблица 2-4), а большее количество в процессе клинической разработки.
Свет и темнота как аналогия частичных агонистов
Первоначально предполагалось, что нейротрансмиттер может действовать только на рецепторы, подобно выключателю света, освещая вещи в присутствии нейротрансмиттера и отключаясь, когда нейротрансмиттера нет на месте. Теперь мы знаем, что многие рецепторы, включая семейство рецепторов, связанных с G-протеином, могут функционировать как реостат. То есть, полный агонист полностью включает освещение (Рисунок 2-8A), но парциальный агонист включает свет частично (Рисунок 2-8B). Если нет ни полного агониста, ни частичного, комната темная (Рисунок 2-8C).
У каждого частичного агониста есть своя заданная точка в молекуле, так что он не может освещать комнату сильнее даже при более высокой дозе. Не важно, сколько дано частичного агониста, будет достигнута только определенная степень яркости. Ряд частичных агонистов будут отличаться друг от друга по степени парциальности, так что теоретически могут быть охвачены все степени яркости в диапазоне от “выключено” до “включено”, но у каждого частичного агониста есть своя уникальная степень яркости, связанная с ним.
