Интересным фактом для частичных агонистов является то, что они могут проявляться как чистые агонисты или как чистые антагонисты, в зависимости от количества присутствующих полных агонистических медиаторов. Таким образом, когда полный нейромедиатор-агонист отсутствует, частичный агонист будет чистым агонистом. То есть, из состояния покоя, частичный агонист инициирует некоторое увеличение в каскаде сигнальной трансдукции от G-протеин системы связанной со вторым мессенджером. Однако, в присутствии агонистического нейротрансмиттера, тот же частичный агонист станет чистым антагонистом. То есть, это снизит уровень полного выходного сигнала, но не до нуля. Таким образом, частичный агонист может одновременно усилить недостаточную или же блокировать чрезмерную активность нейротрансмиттера; поэтому, частичные агонисты называются стабилизаторами. Возвращаясь к аналогии с переключателем света, в комнате будет темно, когда отсутствует агонист (Рисунок 2-8С). Комната будет ярко освещена, когда она будет заполнена естественным полным агонистом (Рисунок 2-8А). Добавление частичного агониста в темную комнату, где нет естественного полноценного агонистического нейротрансмиттера включит свет, но только когда частичный агонист работает на реостате (рис. 2-8B). Относительно темной комнаты в качестве отправной точки, парциальный агонист, проявляется как чистый агонист. С другой стороны, добавление парциального агониста в ярко освещенную комнату будет иметь эффект уменьшения яркости света до промежуточного уровня ниже яркости на реостате (Рисунок 2-8B). Это полный антагонистический эффект относительно полностью освещенной комнаты. Таким образом, после добавления частичного агониста в темную комнату и в ярко освещенную комнату, обе комнаты будут одинаково светлыми. Степень яркости будет частично уменьшена, так как это диктуется свойствами частичного агониста. Однако в темной комнате частичный агонист действовал как чистый агонист, тогда как в ярко освещенной комнате частичный агонист выступал в качестве чистого антагониста. Агонист и антагонист в одной молекуле - совершенно новое измерение для терапии. Эта концепция привела к предположениям о том, что парциальные агонисты могут относиться не только к состояниям, которые теоретически относятся к дефициту полного агониста, но также и к тем, которые имеют теоретический избыток полного агониста. Парциальный агонист может даже иметь способность одновременно исправлять состояния, которые вызваны комбинацией, как избытка, так и недостатка в нейротрансмиттерной активности.
Обратные агонисты
Обратные агонисты это более чем простые антагонисты, и они не являются ни нейтральными, ни заглушенными. Эти агенты имеют действие, которое, как считается, создает конформационное изменение в рецепторе, связанном с G-протеином, который стабилизирует его в полностью неактивной форме (Рисунок 2-9). Таким образом, эта конформация дает функциональное снижение сигнальной передачи (Рисунок 2-9), которая при этом становится еще меньше, чем при отсутствии агониста (Рисунок 2-4), либо заглушенного антагониста (Рисунок 2-6). Результатом действия обратного агониста является остановка даже конститутивной активности G-протеиновой рецепторной системы. Конечно, если данная рецепторная система не имеет конститутивной активности, а это возможно в случаях, когда рецепторы присутствуют в низкой плотности, то не будет уменьшения активности, и обратный агонист будет выглядеть как антагонист.
Таким образом, во многих отношениях обратные агонисты представляют оппозицию агонистов. Если агонист увеличивает передачу сигнала от исходного уровня, обратный агонист уменьшает его, даже ниже базового уровня. Следовательно, в отличие от агонистов и антагонистов, обратный агонист не увеличивает передачу сигнала подобно агонисту (Рисунок 2-5), и не просто блокирует агонист от увеличения сигнальной трансдукции как антагонист (Рисунок 2-6); скорее, обратный агонист связывает рецептор таким образом, чтобы вызвать действие, противоположное действию агониста, а именно заставить рецептор уменьшить свой базовый уровень сигнальной трансдукции (Рисунок 2-9). Из клинической точки зрения не совсем понятно, какие соответствующие различия есть между обратным агонистом и заглушенным антагонистом. Фактически, некоторые препараты, которые долгое время считались заглушенными антагонистами, могут оказаться в некоторых областях мозга и быть обратными агонистами. Таким образом, концепцию обратного агониста как клинически различимого от заглушенного антагониста, еще предстоит доказать. Тем временем, обратные агонисты остаются интересной фармакологической концепцией.
