Другие гены риска включают специфические белки, которые непосредственно регулируют глутаматные синапсы и, если они неверно экспрессированы, могут нанести дополнительный вред разъедененным и дисфункциональным глутаматным NMDA-синапсам (Рисунок 4-38). Например, ген для DAOA (активатор D-аминооксидазы) кодирует белок, который активирует фермент DAO (D-аминооксидаза). DAO вызывает деградацию ко-трансмиттера D-серина, который действует при глутаматных и NMDA-рецепторах. DAOA активирует этот фермент DAO, поэтому аномалии гена для DAOA как ожидается, изменят метаболизм D-серина. Это, в свою очередь, изменит глутаматную нейротрансмиссию в NMDA-рецепторах. Другой ген чувствительный относительно шизофрении, действующий непосредственно в глутаматных синапсах это RSG4 (регулятор сигнальной активности G-белка), и этот генный продукт также воздействует на передачу метаботропных глутаматных рецепторов через G-протеин-сопряженную систему сигнальной трансдукции.
Обычно, когда глутаматные синапсы активны, их NMDA-рецепторы инициируют электрический феномен известный как долгосрочное потенцирование (LTP [long-term potentiation]). С помощью дисбиндина, DISC1 и нейрегулина, LTP приводит к структурным и функциональным изменениям синапса, который делает нейропередачу более эффективной, иногда это называется “укреплением” синапсов (Рисунок 4-39). Это включает в себя увеличение числа AMPA-рецепторов. АМРА-рецепторы важны для опосредования возбуждающей нейротрансмиссии и деполяризации в глутаматных синапсах. Таким образом, большее количество АМРА-рецепторов означает “усиленный” синапс. Часто используемые синаптические связи развивают рекуррентный (возвращающийся) LTP и логически вытекающее из этого устойчивое нейропластическое воздействие, тем самым укрепляет их в соответствии со старым высказыванием “нервы, которые стреляют совместно, соединены вместе”. Однако, если что-то не так с генами, которые регулируют синаптическое укрепление, это возможно, приводит к менее эффективному использованию этих синапсов, делает NMDA-рецепторы гипоактивными, что в свою очередь приводит к неэффективности LTP и меньшему количеству AMPA-рецепторов в постсинаптическом нейроне (Рисунок 4-39). Такой синапс будет “слабым”, теоретически вызывая неэффективную обработку информации в его цикле и, возможно, также симптомы шизофрении. Укрепление или ослабление глутаматного синапса является примером “зависимого от активности”, “зависимого от использования” или “зависимого от опыта”, регулирования NMDA-рецепторов и функциональности при глутаматных синапсах. Это происходит не только при формировании синапсов, но продолжаются на протяжении всей жизни как своего рода постоянное ремоделирование в ответ на то, какой у человека жизненный опыт, и, следовательно, насколько используется, или игнорируется синапс. Отклонения этой динамики в NMDA-рецепторах и глутаматных синапсах, может объяснить, почему со временем у большинства пациентов происходит прогрессирование шизофрении, а именно, от бессимптомного периода до продромального; и от первого переломного психоза с надежным откликом на лечение до множественных психотических эпизодов с уменьшающимся откликом на лечение, и в итоге до состояния всеобъемлющих отрицательных и когнитивных симптомов без выздоровления.
