Начало востоковедческим исследованиям было положено академиком Г. З. Байером, изучавшим, в частности, историю скифов и историческую географию России; им же были заложены основы норманской теории происхождения Древнерусского государства. Большой вклад в развитие исторической науки был внесен Г. Ф. Миллером. С 1732 г. он издавал сборники «Sammlung russischer Geschichte», где печатались статьи, а также источники по русской истории, в т. ч. отрывки из летописей. Будучи участником Второй Камчатской экспедиции, Миллер привез из Сибири большую коллекцию исторических документов, и поныне изучаемую историками. На основании собранных документов Миллером была написана «История Сибири». В 1755–1764 гг. под его редакцией Академия наук издавала журнал «Ежемесячные сочинения», где печатались статьи по истории русского города, истории Смуты, русского летописания, русских географических открытий, археологии. Позднее Миллером были написаны первые работы по истории царствования Петра I, пугачевского бунта, русского дворянства и государственных учреждений Московской Руси.
В середине ХVIII в. продолжилась научная деятельность в России Л. Эйлера, были опубликованы его основополагающие труды: два тома «Введения в анализ», в котором впервые развито учение о показательной, логарифмической, тригонометрической функциях, «Дифференциальное исчисление», три тома «Интегрального исчисления», «Теория движения Луны», «Общие принципы движения жидкостей». В этот период в Академии наук все большую роль начинают играть первые представители национальных кадров русских ученых. Так, учениками Эйлера С. К. Котельниковым, С. Я. Румовским и М. Софроновым были публикованы учебные пособия по математике, механике, физике, астрономии, статьи по отдельным вопросам математического анализа. Важнейшая роль в развитии естественных наук этого времени — физики, химии, астрономии, минералогии — принадлежит М. В. Ломоносову, самостоятельно сформулировавшему законы сохранения материи и движения, сохранения вещества при химических реакциях, внесшему значительный вклад в развитие атомистической теории, разработку молекулярно-кинетической теории теплоты, физику твердого тела, физическую теорию внутреннего строения кристаллов, физическую химию, теорию света, изучение электричества, атмосферы Венеры, минералогию, географию и картографию. Одним из основоположников теории теплоты и науки об электричестве стал соратник Ломоносова Г. В. Рихман, написавший ряд работ по калориметрии, теории теплообмена, испарению жидкостей, электропроводимости отдельных тел, атмосферному электричеству. После гибели Рихмана исследования в области физики были продолжены в Академии наук Ф. Эпинусом — специалистом по электростатическим и магнитостатическим явлениям. Исследования по астрономии, в т. ч. связанные с определением широты и долготы, широко использовались в это время в мореходном деле и картографии, в частности, при составлении первого географического атласа России (1745 г.), явившегося важным достижением российской географической науки. В Академической обсерватории производились наблюдения солнечных и лунных затмений, затмений спутников Юпитера, прохождения Венеры по диску Солнца и др. С целью астрономических наблюдений, в частности, солнечных затмений и прохождения Венеры, Академия организовывала специальные экспедиции. Одним из важнейших результатов астрономических исследований этого времени стало открытие М. В. Ломоносовым наличия атмосферы на Венере.
Издание атласа России было дополнено в 1750-е гг. составлением карт Камчатки, Курильских островов и русских географических открытий в Тихом океане. В 1759 г. Академией наук была разослана по губерниям страны специальная анкета с рядом вопросов географического характера. Ранее, в 1730-е гг., подобные же анкеты, включавшие также вопросы исторического, этнографического и лингвистического характера рассылались Татищевым и Миллером. В 1765–1766 гг. была осуществлена Северная морская экспедиция под руководством В. Я. Чичагова, целью которой было отыскание северного морского пути, однако свои задачи экспедиции выполнить не удалось. Существенный вклад в развитие в России географической науки был внесен П. И. Рычковым, автором «Топографии Оренбургской губернии», включавшей весьма детальное и точное описание природы этого края.
Развитие исследований в области ботаники в Академии наук середины XVIII в. было продолжено трудами сначала С. П. Крашенинникова, изучавшего флору Петербургской губернии, а затем Й. Кельрейтера, установившего роль насекомых в оплодотворении цветков, а также осуществившего первые опыты по скрещиванию растений. Развитие физиологии этого периода связано с именем А. П. Протасова, изучавшего, в частности, пищеварительные функции желудка, его анатомию и явившегося одним из основоположников русской анатомической терминологии.