Избрание его в 1881 году гласным Петербургской городской думы и заместителем председателя созданной при ней в 1884 году Комиссии общественного здравия расширило возможности влиять на организацию больничного дела, а его личная популярность во многом этому содействовала. Способствовало успеху дела и его положение лейб-медика императорской семьи. Да и происхождение его из авторитетного и уважаемого купеческого рода было немаловажным, так как заправляли делами и задавали тон в городской думе крупные предприниматели.
По инициативе С. П. Боткина город энергично взялся за улучшение лечебной работы в имевшихся городских больницах и постройку новых, более современных больничных учреждений. Во главе большинства крупных больниц города встали его ученики. Городской голова Петербурга В. И. Лихачев признавал, что в результате усилий С. П. Боткина «в руках городского общественного управления больницы в весьма короткое время преобразовались, и результаты лечения стали получаться более успешные».
Боткин обратил внимание и на необходимость улучшения работы городских богаделен. В 1886 году его избирают почетным попечителем всех городских больниц и богаделен Петербурга и в том же году назначают председателем комиссии по вопросу об оздоровлении России. Комиссия под его руководством собрала драгоценный материал о санитарном состоянии обширных областей страны. Боткин также много сил отдал поиску путей снижения опасности эпидемий и инфекций в стране. Он стал одним из организаторов Эпидемиологического общества и журнала при нем. Когда весной 1884 года в Петербурге вспыхнула эпидемия дифтерии и скарлатины, он возглавил комиссию по школьно-санитарному надзору и организовал врачебную помощь больным детям на дому за минимальную плату. Им была открыта первая в России образцовая инфекционная больница (Александровская), одна из лучших в Европе. Не оставлял он и напряженной научной и педагогической работы.
Признание заслуг С. П. Боткина выразилось в праздновании 25-летнего юбилея его врачебной, педагогической и общественной деятельности. 27 апреля 1882 года в здании городской думы Петербурга собралось около двух тысяч представителей различных организаций и учреждений, друзей и знакомых. Во время чествования Сергей Петрович в течение трех с половиной часов слушал обращенные к нему адреса, речи и телеграммы со всех концов страны. Вечером состоялся торжественный юбилейный обед, на котором присутствовало около 400 человек.
Постоянная напряженная работа и хроническое переутомление подорвали здоровье С. П. Боткина. Еще в 1881 году с ним случился первый сердечный приступ. В начале лета 1886 года, после смерти сына, приступ повторился. Лекции в этом учебном году Сергей Петрович нередко читал сидя, ограничивая их продолжительность. В конце лета следующего года он едет в Биарриц, надеясь укрепить здоровье морским купаньем, но без успеха. После возвращения в Петербург он, несмотря на настойчивые просьбы близких, снова без отдыха работает. К весне приступы возобновились, и Боткин отправляется на Принцевы острова лечиться купанием. По возвращении в Петербург он принимает участие в организации в 1889 году съезда врачей, а затем уезжает в Швейцарию, пробуя лечиться регулярным восхождением в горы. Переезжая из города в город в поисках подходящего климата, он поселился в тихом городке Ментоне (во Франции), где и скончался 12 декабря 1889 года от болезни печени, осложненной болезнью сердца. Даже смерть застала Боткина за научной работой: он писал статью о естественной старости.
Заслуги С. П. Боткина были высоко оценены. Он состоял почетным членом почти всех университетов и ученых обществ в России, членом Венской академии наук и 9 иностранных ученых обществ. Его именем после смерти была названа городская больница в Петербурге, а позднее – одна из лучших больниц Москвы. Однако громкая известность этого выдающегося ученого, врача с мировым именем, но бескорыстного человека, не сказалась положительно на материальном благополучии его семьи. После него осталось 7 малолетних детей, заботу о которых взял на себя его брат Петр Петрович. Несмотря на блестящее служебное положение доктора Боткина основой благосостояния представителей династии по-прежнему оставалась их фирма – семейное торговое дело.
