Сочетание этих неблагоприятных факторов, наряду с нарастанием внутренних проблем (оскудение крестьянства, аграрной кризис, финансовые затруднения, борьба с оппозицией и др.), предопределило неудачу Московского царства в Ливонской войне. Последней гирей, брошенной на весы титанического противоборства, стал военный талант короля Стефана Батория, который переломил ход войны и вырвал из цепких рук московского царя заветный плод его многолетних усилий. В 1580 году Стефан Баторий продолжил натиск на Московскую Русь в северо-восточном направлении, стремясь отрезать сообщение Московского царства с Ливонией. Начиная поход, король питал надежды на недовольство части общества репрессивной политикой Ивана Грозного, но они не оправдались. В конце августа 1580 года войско Батория (50 тыс. чел.) осадило Великие Луки, которые прикрывали с юга путь к Новгороду. Город защищал гарнизон во главе с воеводой Воейковым (6–7 тыс. чел.). В 60 км восточное Великих Лук, в Торопце, стояло крупное русское войско воеводы Хилкова. Но он не решился идти на помощь Великим Дукам и ограничился отдельными диверсиями, поджидая подкреплений.
Тем временем Баторий начал приступ крепости. Осажденные в ней московские войска отвечали смелыми вылазками, во время одной из которых захватили королевское знамя. Наконец, королевским войскам удалось зажечь крепость калеными ядрами. Но и в этих условиях ее защитники продолжали доблестно сражаться, оборачиваясь мокрыми кожами. 5 сентября пожар достиг крепостного арсенала, где находились пороховые запасы. Их взрыв разрушил часть стен и дал возможность воинам Батория ворваться в крепость. Ожесточенный бой продолжился внутри ее. В безжалостной сече пали практически все защитники Великих Лук, в том числе и воевода Воейков.
Овладев Великими Луками, король послал отряд князя Збаражского против воеводы Хилкова, стоявшего в бездействии у Торопца. 1 октября 1580 года польско-литовские части атаковали московские полки и одержали победу. Поражение Хилкова лишило защиты южные районы новгородских земель и позволило противнику продолжить зимой военные действия в этом районе. В феврале 1581 года польско-литовские отряды совершили рейд к озеру Ильмень. Во время него был захвачен город Холм и сожжена Старая Русса. Кроме того, были взяты крепости Невель, Озерище и Заволочье. Тем самым московские войска были не только полностью вытеснены из владений Речи Постолитой, но и потеряли значительные территории на своих западных рубежах.
Когда Баторий взял Великие Луки, из Орши к Смоленску выступил 9-тысячный польско-литовский отряд местного военачальника Филона, который уже объявил себя воеводой смоленским. Пройдя по смоленским областям, он планировал соединиться у Великих Лук с Баторием. Но в октябре 1580 года отряд Филона был встречен и атакован у деревни Настасьино, что в 7 км от Смоленска, полками московского воеводы Бутурлина. Под их натиском противник отступил к обозу, а ночью Филон покинул свои укрепления и начал отход. Действуя энергично и настойчиво, Бутурлин организовал преследование. Настигнув подразделения Филона в 40 верстах от Смоленска, на Спасских Лугах, московские полки вновь решительно атаковали польско-литовское войско и нанесли ему полное поражение. Было захвачено 10 пушек и 370 пленных. По словам летописи, сам Филон «еле пеш в лес утек». Эта была единственная сравнительно крупная победа царских войск в кампании 1580 года, но она защитила Смоленск от польско-литовского нападения.
Тем временем шведы возобновили натиск в Эстонии. В октябре — декабре 1580 года шведская армия осадила Падис (ныне эстонский город Палдиски). Крепость защищал небольшой гарнизон во главе с воеводой Данилой Чихаревым. Решив защищаться до последней крайности, Чихарев велел убить шведского парламентера, пришедшего с предложением о сдаче. Не имея продовольственных запасов, защитники Падиса терпели страшный голод. Они переели всех собак и кошек, а в конце осады питались лишь соломой и кожами. Тем не менее гарнизон Падиса 13 недель стойко сдерживал натиск шведского войска. Только спустя три месяца осады шведам удалось взять крепость приступом, которую к тому времени обороняли уже полуживые призраки. После падения Падиса его защитники были истреблены, а взятие шведами этой крепости положило конец московскому присутствию в западной части Эстонии.
