Примерно в то же время восстание охватило и юго-восточную Беларусь, где первые казацкие отряды под командованием Головацкого появились в мае 1648 года. Вместе с местными крестьянами они начали громить шляхетские имения в районе Брагина и Лоева. Вскоре казаки Головацкого вернулись на Украину, но вместо них в Беларуси один за другим появились посланные Богданом Хмельницким отряды Небабы, Кривошапки, Микулицкого, Горкуши, Соколовского, Бута и других казацких предводителей. Казаки и восставшие крестьяне в первую очередь уничтожали шляхтичей, католических священников и евреев. В Чернигове еврейская и польская общины были уничтожены полностью. То же повторилось в Стародубе, откуда казаки пошли на Гомель. Здесь они «совершили страшное избиение: били несчастных кольями, чтобы медленно умирали. Кучами падали мужья, жены, дети. И не было им погребения, и псы и свиньи поедали валявшиеся трупы». Согласно официальному донесению вяземского воеводы в Москву, в Гомеле было уничтожено до двух тысяч евреев, «а ляхов с шестьсот человек; из белорусов же никого не побили и не грабили». К слову, по оценкам историков, в середине XVII века в Гомеле проживало едва ли более 4 тысяч человек.
Казаки под предводительством Кривошапки и Микулицкого сосредоточились у Поповой Горы — укрепленного замка над Беседью. Крупные силы казаков и крестьян под командованием полковника Кизимы накапливались около Брагина. Около Речицы были сосредоточены 3 тысячи казаков и крестьян под командованием полковника Кемки. Пунктом сосредоточения казацко-крестьянских отрядов был также Мозырь, жители которого восстали летом 1648 года. В Турове находилось около 2 тысяч повстанцев под командованием мещанина Кондрата Цевки. Восстал весь Пинский повет, а за ним весь юго-восток Беларуси.
Созванное в чрезвычайном порядке в Вильне совещание панов-рады (представители высшей феодальной знати Великого княжества Литовского) решило как можно скорее сформировать крупное войско и бросить его на подавление восстания. Руководство военными действиями возложили на гетмана Януша Радзивилла, особо заинтересованного в подавлении восстания, охватившего значительную часть его огромных имений. В качестве ударной силы в этой войне магнаты могли рассчитывать только на наемные войска и шляхту. Для сбора наемников требовались деньги и время, но эту проблему разрешили быстро — необходимые денежные суммы предоставили католическая церковь и еврейские общины. Открыли свои «шкатулы» и многие магнаты, лично нанимавшие отряды немецких, венгерских и шведских «рыцарей удачи». Постепенно начали собираться и поветовые хоругви. Отряды наемников и шляхтичей по приказу Януша Радзивилла концентрировались в районе между Слуцком и Минском. Но казаки и повстанцы пока брали верх. В частности, они разгромили крупный отряд Воловича около Речицы, нанятый Я. Радзивиллом, а вслед и отряд Мирского, тоже оплаченный из его средств. Но Януш Радзивилл решил бороться с повстанцами до победы и в конечном счете слово свое сдержал.
Опорным пунктом магнатов и шляхты в центральной части Беларуси стала Слуцкая крепость, прикрывавшая пути на Минск, Новогрудок и Вильню. Командовавший ее гарнизоном Ян Сосновский 15 августа сообщал Казимиру Леону Сапеге о разгроме отряда Мирского под Горвалем и о приближении казацких загонов к Слуцку. Он предупреждал подканцлера, что без подкреплений удержать Слуцк не сможет, так как горожане подготовили заговор. К тому же из-под Мозыря к Слуцку подошли 2 тысячи казаков и крестьян под предводительством Яна Соколовского. Януш Радзивилл выслал в Слуцк несколько хоругвей кавалерии, которые воспользовались беспечностью повстанцев и ночью скрытно вошли в город. Таким образом, в распоряжении Сосновского оказались силы, достаточные для того, чтобы предотвратить выступление горожан и отразить удары повстанцев. Взять Слуцкую крепость штурмом им действительно не удалось. Понеся значительные потери, повстанцы были вынуждены отступить к Мозырю.
