Для оказания давления на Ивана III (дипломатическое противостояние Вильни и Москвы в это время шло из-за Новгорода, Пскова, Твери и т. д.) в 1472 году Казимир IV заключил союз с ханом Золотой Орды Ахматом, который напал на Московское княжество и уничтожил город Алексин. Планируя большой поход на Москву, Ахмат в 1480 году прошел через литовско-русские владения к берегу реки Угра. Однако союзный Москве крымский хан в то же время совершил набег на южнорусские владения ВКЛ, чем сорвал возможность совместных действий Казимира и Ахмата против Москвы. В ноябре, после продолжительного стояния на Угре, хан Ахмат с войском повернул обратно и сжег принадлежавший ВКЛ город Козельск. Это стало концом монголо-татарского ига.
В состав Великого княжества Литовского и Русского к концу XV века входило большое количество земель, ранее являвшихся частью Киевской Руси. Их присоединение к быстро набирающему силу Московскому государству стало его важнейшей приоритетной задачей на долгие годы вообще, а при Иване III в частности. К концу правления Казимира Иван III силой сумел окончательно присоединить к Москве рязанские, тверские, новгородские и псковские земли. Вслед за этим всплыла идея присоединения к Москве «отчины» — земель Поднепровья и Подвинья с Полоцком и Киевом включительно. Московская дипломатия стала активно работать в этом направлении сразу после присоединения Великого Новгорода в 1478 году. Как следствие, в 1481 году был раскрыт заговор против Казимира в Киеве во главе со слуцким князем Михаилом Олельковичем и его двоюродным братом Федором Бельским — князем Голынанским. Они вознамерились перейти на службу к Ивану III, прихватив с собой в качестве «приданого» земли Великого княжества Литовского от его восточной границы до реки Березины включительно. В 1478–1481 годах эта попытка не увенчалась успехом. Однако вскоре в войне с Казанским ханством, рассекавшим великий торговый путь по Волге из Балтики в Персию, полностью овладеть которым Московскому государству было жизненно необходимо, Иван III добился частной победы и закрепил за собой титул князя Булгарского (после завоевания бывшей Булгарии). После чего вопрос присоединения к Москве Смоленской земли и земель Белой Руси, входивших в состав ВКЛ, стал для него первоочередным.
Начиная с тех пор, проблема сепаратизма на землях восточнее Березины обострялась неоднократно. Во многом вследствие драматического раскола в рамках ВКЛ единых ранее русских земель на «собственно Литву» (нынешние Литва, Центральная и Западная Беларусь, Волынь) и «земли прислухаючие» (т. е. подчиненные или подвластные ей), случившегося в XV веке. Тем самым на территории нынешних Беларуси и части Украины образовались свой центр и своя периферия, что постоянно провоцировало периферийную знать к поиску более престижных положений в соседних державах. Так, в 1487–1493 годах на службу в Москву «вышли» князья Воротынские, Бельские, Мерецкие, Вяземские. «Выходили» они не с пустыми руками, а со своими уделами, расположенными по восточным границам ВКЛ и в верховьях реки Оки, которые далее с помощью военной силы присоединились к восточному соседу. Эти переходы спровоцировали первую московско-литовскую (Пограничную) войну 1487–1494 годов, в ходе которой Иван III в 1492 году совершил первый большой поход на Смоленск. Одновременно очередной набег на владения ВКЛ организовал союзный Москве крымский хан Менгли I Гирей. Литвины сопротивлялись слабо, и московскому войску Ивана III удалось овладеть многими городами противника, в том числе Вязьмой, которая пала в начале 1493 года. Не готовый к отпору столь массированной экспансии, новый великий литовский князь Александр Ягеллон в 1494 году вынужден был заключить мир. По нему к Москве отходили вяземские земли ВКЛ, а само оно отказывалось от претензий на Великий Новгород. Александр также признал переходы многих своих князей в московское подданство и женился на дочери Ивана III Елене. В свою очередь Москва отказывалась от претензий на Брянск.
