Подобно княгине Ольге, основавшей в X веке немало поселений, Елена Глинская отдала приказ о построении городов на границе с ВКЛ, о восстановлении Устюга и Ярославля, а в Москве по ее указанию строитель Петр Малый Фрязин в 1535 году начал строительство Китайгородской стены и других укреплений. Глинская попыталась изменить систему местного управления, что предвосхитило будущие реформы Ивана IV. Однако важнейшим деянием ее регентства стала денежная реформа, начавшаяся в том же 1535 году. На территории Московской Руси фактически была введена единая валюта — серебряная монета весом 0,68 г и ее одна четвертая часть — полушка, что стало очень весомым шагом в деле стабилизации финансов и экономики страны. По всему Московскому государству стали чеканить деньги с изображением всадника с копьем, отчего новые монеты назвали «копейками». В богатую Московию потянулись эмигранты из других стран; только из ВКЛ, например, выехало порядка 300 семей.
Правительство Елены Глинской беспрерывно вело запутанные интриги международного характера, пытаясь одержать верх в соперничестве с казанскими и крымскими ханами, которые еще полвека назад чувствовали себя господами на русских землях. Елена Васильевна сама вела переговоры и по совету с верными боярами принимала решения. В 1537 году, благодаря ее дальновидным замыслам, Московское государство заключило договор со Швецией о свободной торговле и благожелательном нейтралитете. В общем, перед Еленой Глинской открывались широкие перспективы. Она была молода, честолюбива, полна замыслов… но вместе с тем как женщина не московских, а скорее европейских нравов и воспитания не пользовалась симпатией ни у бояр, ни у народа. 4 апреля 1538 года Елена Глинская скоропостижно скончалась. Многие современники полагали, что ее отравили князья Шуйские. Данные исследования останков Елены Васильевны указывают, что предположительной причиной смерти было отравление ядом (ртутью), но проверенных данных об этом нет, и факт отравления сегодня не признан историками как бесспорный. Елену Глинскую похоронили в Вознесенском женском монастыре Кремля. Реконструкция внешности правительницы, проведенная в советское время, высветила ее прибалтийский типаж. Лицо княгини отличалось мягкими чертами. Она была довольно высокого для женщин того времени роста — около 165 см и гармонично сложена. В захоронении сохранились остатки волос Елены Глинской — рыжего, как красная медь, цвета.
Одним словом, начав в 1534 году пятую (Стародубскую) литовско-московскую войну, правящие круги ВКЛ обманулись в своих расчетах на внутренние смуты и бессилие Московского государства, руководимого женщиной. Войну Великое княжество Литовское не проиграло, но и выигрыш был незначителен. Это была, в общем-то, короткая и не самая интенсивная по накалу боевых действий война между двумя великими княжествами, но даже на ее примере видно, каким страданиям и разорениям подвергалось «дружественное» православное население обоих государств.
Решение о начале войны литовский сейм принял в феврале 1534 года, после чего Сигизмунд I потребовал от Москвы вернуться к границам, установленным Вечным миром 1508 года, но его ультиматум отвергли. Военные действия начались в августе того же года, когда войска ВКЛ (А. Немирович) развернули наступление на Северщину. В сентябре, после первой неудачной атаки на Стародуб, они разбили московские рати под Радогощем и захватили город, но не смогли взять Почеп и Чернигов. Другая армия ВКЛ (И. Вишневецкий) в середине сентября осадила Смоленск, но успеха не имела, а приближение московских войск вынудило ее отойти к Могилеву.
Воспользовавшись роспуском 1 октября 1534 года ополчения ВКЛ, московские воеводы Д.С. Воронцов и Д.Ф. Череда-Палецкий совершили опустошительный набег на территорию княжества, дойдя до Долгинова и Витебска. Еще больший ущерб землям ВКЛ нанесло наступление московских ратей под Смоленском (М.В. Горбатый, Кислый), Опочкой (Б.И. Горбатый) и Стародубом (Ф.В. Овчина-Телепнев) в начале февраля 1535 года. Трудности с набором армии заставили литвинов обратиться за помощью к полякам, которые отправили на помощь ВКЛ воинские отряды под командованием Я. Тарновского.
