Московские воеводы начали новое наступление в январе 1564 года. Армия Петра Шуйского (20 тыс. чел.) двинулась из Полоцка на Оршу на соединение с войсками князя Серебряного, шедшими из Вязьмы. Однако прежние победы, похоже, вскружили голову московским воеводам — в походе Шуйский не предпринял необходимых мер предосторожности. Не велась разведка, люди шли нестройными толпами без оружия и доспехов, которые везли на санях, так как никто не думал о нападении литвинов. Между тем армия ВКЛ во главе с Николаем Радзивиллом Рудым была наготове. Получив от лазутчиков точные данные о составе и направлении движения московских войск, Радзивилл со своим корпусом подстерег колонну Шуйского в лесистой местности близ реки Уллы (недалеко от Чашников) и неожиданно атаковал ее 26 января 1564 года сравнительно небольшими силами (4 тыс. чел.). Не успев принять боевой порядок и толком вооружиться, московские воины запаниковали и начали спасаться бегством, бросив весь обоз (5 тыс. телег), а Шуйский заплатил за беспечность собственной жизнью. Знаменитый покоритель Дерпта погиб в самом начале избиения своих войск, но его останки были доставлены в Вильню и погребены там с большой торжественностью, что вызвало негодование поляков при дворе Сигизмунда Августа.
Узнав о разгроме войск Шуйского, князь Серебряный отступил от Орши к Смоленску. А 30 апреля 1564 года из Юрьева перебежал на сторону ВКЛ крупный русский военачальник, близкий друг юных лет Ивана Грозного — князь Андрей Михайлович Курбский, что стало еще одним большим психологическим ударом для Москвы. Андрей Курбский происходил из династии Рюриковичей и был одним из самых талантливых московских полководцев, а до 1560 года еще и ближайшим советником царя. Но из-за разрыва Ивана Грозного с Избранной радой, а также небеспочвенно опасаясь царской немилости, он решил использовать традиционное для русских бояр право свободно служить любому князю по выбору. И в этом Курбский тогда был не одинок.
Следующая неудача постигла московские войска в сражении у городка-замка Озерище (ныне Езерище) в 60 км севернее Витебска, который осаждал 13-тысячный отряд воеводы Токмакова. На помощь осажденному гарнизону Озерищ из Витебска двинулся литовско-русский отряд во главе с воеводой Пацем (12 тыс. чел.). Сражение состоялось 22 июля 1564 года. Токмаков рассчитывал легко расправиться с литвинами, поэтому встретил их одной своей конницей. Она смяла авангард Паца, но не выдержала удара подошедших к полю боя основных сил литвинов и в беспорядке отступила, потеряв (по литовским данным) 5 тысяч человек. После поражения на Улле и под Озерищами московский натиск на ВКЛ был приостановлен почти на сто лет.
Андрей Курбский бежал в Литву не один, а во главе нескольких сотен подданных. Он был хорошо принят Сигизмундом Августом, поскольку мог дать ценные советы о том, как лучше воевать с Москвой. Курбский выразил желание лично принять участие в этой войне и набрать 200 всадников из своих последователей, за что Сигизмунд Август заплатил ему 200 тысяч грошей и назначил Курбского одним из трех командиров авангарда армии ВКЛ в осенней полоцкой кампании 1564 года под командованием Николая Радзивилла Рудого. В свою очередь Полоцк успешно защищал прежний соратник Курбского, князь Петр Михайлович Щенятев, бывший литвином по происхождению. Так что по иронии судьбы Гедиминович защищал Московию, а Рюрикович служил Литве.
Армия ВКЛ подошла к Полоцку 16 сентября, но не стала штурмовать город и 4 октября отступила. Крымский хан, которого Сигизмунд Август убедил подкрепить литовский натиск на западе своим нападением на московские земли с юга, некоторое время спустя после отступления литвинов от Полоцка дошел до Рязани и разорил земли вокруг нее. Но получив известие о намерении Ивана IV послать против него войска, крымские татары отступили.
В течение зимы 1565 года Курбский был одним из командиров войск ВКЛ, посланных на Великие Луки, прежде принадлежавшие Великому Новгороду, хотя этот рейд оказался бесполезным со стратегической точки зрения. Единственным его результатом было разорение района боевых действий. Многие деревни и по меньшей мере один монастырь были разграблены и сожжены. В письме Курбскому из Вольмара в Ливонии, написанном около 1577 года, царь Иван IV обвинял Курбского в сожжении и осквернении многих церквей и святых мест. Тот же в своем ответе царю заявлял, что во время набега на Великие Луки особо заботился о том, чтобы предотвратить сожжение монастырей воинами армии ВКЛ. Единственная церковь с монастырем была тогда сожжена воинами-мусульманами (литовскими татарами), да и то в отсутствие Курбского. Характерно, что ни царь, ни Курбский не упоминают о сожжении деревень: каждая воюющая сторона считала это нормальным. Удовлетворенный воинской доблестью Курбского, Сигизмунд II Август наградил его должностью «старосты» Крево и даровал в полное владение беглому князю земельные угодья в Литве и на Волыни, включая богатый город Ковель. Хорошо обосновавшись, Курбский начал в Литовской Руси новую жизнь.
